Biodistribuzione di GSK2398852 marcato con zirconio 89 mediante imaging PET

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere un'età compresa tra 65 e 80 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Soggetti con diagnosi di ATTR-CM: a) Lo stato di ATTR wild-type deve essere confermato mediante genotipizzazione e presentare uno dei seguenti: i) Identificazione istochimica definita dell'amiloide mediante colorazione rosso Congo e birifrangenza verde in luce polarizzata incrociata in cuore o altro biopsia tissutale e identificazione dell'amiloidosi da transtiretina (TTR) come proteina della fibrilla amiloide mediante immunoistochimica o analisi proteomica OPPURE ii) Scintigrafia Acido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarbossilico marcato con tecnezio-99m (99mTc-DPD) con captazione. b) L'amiloidosi ATTR ereditaria (esempio, TTR Val30Met) deve avere una mutazione TTR amiloidogenica nota dimostrata mediante genotipizzazione ed è riconosciuta come principalmente associata a cardiomiopatia e uno dei seguenti: i) Identificazione istochimica definita dell'amiloide mediante colorazione rosso Congo e birifrangenza verde in luce polarizzata incrociata nella biopsia cardiaca o di altri tessuti e identificazione di TTR come proteina della fibrilla amiloide mediante immunoistochimica o analisi proteomica. ii) Scintigrafia: 99mTc-DPD con captazione miocardica confermata.
• Possono partecipare sia soggetti maschi che femmine. a) Soggetti di sesso maschile: un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima scansione e astenersi dal donare sperma durante questo periodo. b) Soggetti di sesso femminile: Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è in età fertile.
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
• New York Heart Association (NYHA) fino alla classe 3; i soggetti devono essere clinicamente stabili per almeno 3 mesi prima dello screening.

Criteri di esclusione:

• Cardiomiopatia causata principalmente da malattie non amiloidi (esempio, cardiopatia ischemica; cardiopatia valvolare).
• Intervallo dall'onda Q sull'ECG al punto T utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) >500 millisecondi (msec).
• Tachicardia ventricolare (TV) sostenuta (a una frequenza >=120 battiti al minuto per >=30 secondi), o sintomatica monomorfa, o TV polimorfa rapida, allo screening/monitoraggio cardiaco basale.
• Pressione arteriosa sistolica <=100 millimetri di mercurio (mm/Hg) sulla base di letture triplicate allo screening.
• Insufficienza cardiaca instabile definita come ricovero d'urgenza per peggioramento, insufficienza cardiaca scompensata o episodio sincopale entro 1 mese dallo screening.
• Defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) o pacemaker permanente (PPM) allo screening.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) allo screening <50 millilitri al minuto (mL/min) calcolata utilizzando la modifica della dieta nella malattia renale (MDRD).
• Qualsiasi condizione dermatologica attiva e persistente, che a parere dell'investigatore e del monitor medico precluderebbe la partecipazione sicura.
• Storia di trapianto allogenico di cellule staminali, precedente trapianto di organi solidi o previsto trapianto di organi solidi o impianto di dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD).
• Malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo.
• Sindrome coronarica acuta o qualsiasi forma di procedura di rivascolarizzazione coronarica (incluso bypass coronarico [CABG]), entro 6 mesi dallo screening.
• Neuropatia autonomica sintomatica, clinicamente significativa che il Principal Investigator (PI) ritiene precluderà la somministrazione del trattamento in studio.
• Ipertensione incontrollata durante lo screening.
• ALT > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina > 1,5 volte ULN (la bilirubina isolata > 1,5 volte ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Edema periferico allo screening che, secondo il PI o il designato, potrebbe impedire un adeguato assorbimento del CPHPC somministrato per via sottocutanea.
• Presenza di qualsiasi comorbilità (esempio, artrite reumatoide refrattaria agli steroidi) o condizione medica incontrollata (esempio, diabete mellito), che secondo l'opinione dello sperimentatore aumenterebbe il rischio potenziale per il soggetto. L'investigatore dovrebbe mettersi in contatto con il Medical Monitor in caso di incertezza sull'idoneità di un soggetto.
• Test positivo per epatite B, epatite C e/o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) durante lo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative, intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi da immunoglobulina lineare A [IgA], necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).
• Incapacità di comprendere e/o comprendere la scheda informativa del paziente dello studio e/o riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Ha uno dei seguenti: a) Soddisfazione dei criteri diagnostici per l'amiloidosi a catena leggera dell'amiloide (AL). b) Soddisfazione dei criteri diagnostici per amiloide A (AA) o amiloidosi ereditaria non-TTR.
• Carico di malattia ATTR: c) amiloidosi gastrointestinale TTR istologicamente dimostrata o clinicamente sospetta; d) Captazione muscolare scheletrica diffusa di 99m(Tc)-DPD su imaging con tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone (SPECT) (ove disponibile); e) Neuropatia periferica che causa morbilità più che lieve (ad esempio, disabilità motoria; dolore neuropatico che colpisce le attività della vita quotidiana); f) Coinvolgimento intracranico comprovato o clinicamente sospetto, inclusa la malattia oftalmologica.
• Malattia epatica cronica non correlata all'amiloidosi (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari clinicamente asintomatici).
• Partecipazione a uno studio clinico separato che coinvolge CPHPC entro 3 mesi dallo screening.
• Qualsiasi farmaco concomitante proibito entro il periodo di tempo indicato.
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro 6 mesi dallo screening o 5 emivite dell'agente in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Ortopnea di gravità sufficiente a precludere la scansione supina come determinato allo Screening.
• Impossibilità di adattarsi allo scanner a causa delle dimensioni del corpo (circonferenza).
• Storia della claustrofobia.
• Controindicazione agli agenti di contrasto per risonanza magnetica (MRI).
• Controindicazione per la scansione MRI (come valutato dal questionario locale sulla sicurezza MRI), che include ma non si limita a: a) Clip per aneurisma intracranico (eccetto Sugita) o altri oggetti metallici; b) Frammenti metallici intraorbitali non rimossi; c) Pacemaker o altri dispositivi impiantati per la gestione/monitoraggio del ritmo cardiaco e valvole cardiache condizionali a risonanza non magnetica (MR); d) Impianti dell'orecchio interno.
• Donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 millilitri (ml) entro 84 giorni dallo screening.
• Accesso venoso scarso o non idoneo.