Biodistribution av 89Zirkoniummärkt GSK2398852 med PET-bildbehandling

Inklusionskriterier:

• Ämnet måste vara 65 till 80 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Försökspersoner med diagnosen ATTR-CM: a) Vildtyps ATTR-status måste bekräftas genom genotypning och ha något av följande: i) Definitiv histokemisk identifiering av amyloid genom kongoröd färgning och grön dubbelbrytning i korsat polariserat ljus i hjärtat eller annat vävnadsbiopsi och identifiering av Transthyretin amyloidosis (TTR) som amyloidfibrillproteinet antingen genom immunhistokemi eller proteomanalys ELLER ii) Scintigrafi Teknetium-99m-märkt 3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylsyra (99mTc-DoPD) upptag. b) Ärftlig ATTR-amyloidos (exempel TTR Val30Met) bör ha en känd amyloidogen TTR-mutation som påvisats genom genotypning och är känt att vara primärt associerad med kardiomyopati och något av följande: i) Definitiv histokemisk identifiering av amyloid genom kongo-röd färgning och grön dubbelreferens i korspolariserat ljus i hjärt- eller annan vävnadsbiopsi och identifiering av TTR som amyloidfibrillproteinet antingen genom immunhistokemi eller proteomisk analys. ii) Scintigrafi: 99mTc-DPD med bekräftat myokardialt upptag.
• Både manliga och kvinnliga ämnen är berättigade att delta. a) Manliga försökspersoner: En manlig försöksperson måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den senaste skanningen och avstå från att donera spermier under denna period. b) Kvinnliga försökspersoner: En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är i fertil ålder.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och protokollet.
• New York Heart Association (NYHA) upp till klass 3; försökspersonerna bör vara kliniskt stabila i minst 3 månader före screening.

Exklusions kriterier:

• Kardiomyopati främst orsakad av icke-amyloida sjukdomar (exempelvis ischemisk hjärtsjukdom; valvulär hjärtsjukdom).
• Intervall från Q-vågen på EKG till punkt T med Fredericias formel (QTcF) >500 millisekunder (ms).
• Ihållande (med en hastighet av >=120 slag per minut i >=30 sekunder), eller symptomatisk monomorf ventrikulär takykardi (VT), eller snabb polymorf VT, vid screening/baslinjehjärtövervakning.
• Systoliskt blodtryck <=100 millimeter kvicksilver (mm/Hg) baserat på tredubbla avläsningar vid screening.
• Instabil hjärtsvikt definieras som akut sjukhusvistelse för försämring, eller dekompenserad hjärtsvikt, eller synkopal episod inom 1 månad efter screening.
• Implanterbar hjärtdefibrillator (ICD) eller permanent pacemaker (PPM) vid screening.
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) vid screening <50 milliliter per minut (mL/min) beräknad med hjälp av modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD).
• Varje aktivt och ihållande dermatologiskt tillstånd, som enligt utredaren och medicinsk monitor skulle utesluta säkert deltagande.
• Historik av allogen stamcellstransplantation, tidigare solid organtransplantation, eller förväntad genomgå solid organtransplantation, eller vänsterkammarassistans (LVAD) implantation.
• Malignitet inom de senaste 5 åren, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har behandlats framgångsrikt.
• Akut kranskärlssyndrom, eller någon form av koronar revaskulariseringsprocedur (inklusive kranskärlsbypasstransplantation [CABG]), inom 6 månader efter screening.
• Symtomatisk, kliniskt signifikant autonom neuropati som huvudutredaren (PI) anser kommer att utesluta administrering av studiebehandling.
• Okontrollerad hypertoni under screening.
• ALAT >3 gånger övre normalgräns (ULN) ELLER bilirubin >1,5 gånger ULN (isolerat bilirubin >1,5 gånger ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Perifert ödem vid screening som enligt PI:s eller den som utsetts kan förhindra adekvat absorption av subkutant administrerad CPHPC.
• Förekomst av någon komorbid (exempelvis steroidrefraktär reumatoid artrit) eller ett okontrollerat medicinskt tillstånd (exempelvis diabetes mellitus), vilket enligt utredaren skulle öka den potentiella risken för patienten. Utredaren bör ha kontakt med den medicinska monitorn där det råder osäkerhet om ett ämnes behörighet.
• Positivt test för hepatit B, hepatit C och/eller humant immunbristvirus (HIV) under screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen.
• Kliniskt signifikanta multipla eller svåra läkemedelsallergier, intolerans mot topikala kortikosteroider eller allvarliga överkänslighetsreaktioner efter behandling (inklusive, men inte begränsat till, erythema multiforme major, linjär immunglobulin A [IgA] dermatos, toxisk epidermal nekrolys och exfoliativ dermatit).
• Oförmåga att förstå och/eller förstå studiens patientinformationsblad och/eller ovilja eller oförmåga att följa procedurerna som beskrivs i protokollet.
• Har något av följande: a) Uppfyllelse av diagnostiska kriterier för amyloid lätt kedja (AL) amyloidos. b) Uppfyllelse av diagnostiska kriterier för amyloid A (AA) eller icke-TTR ärftlig amyloidos.
• ATTR-sjukdomsbelastning: c) Histologiskt bevisad eller kliniskt misstänkt gastrointestinal TTR-amyloidos; d) Diffus skelettmuskelupptagning av 99m(Tc)-DPD på en-foton emission computed tomography (SPECT) avbildning (där tillgängligt); e) Perifer neuropati som orsakar mer än lindrig sjuklighet (exempelvis gångsvårigheter; neuropatisk smärta som påverkar aktiviteter i det dagliga livet); f) Bevisad eller kliniskt misstänkt intrakraniell TTR-inblandning inklusive oftalmologisk sjukdom.
• Icke-amyloidosrelaterad kronisk leversjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller kliniskt asymtomatiska gallstenar).
• Deltagande i en separat klinisk prövning som involverar CPHPC inom 3 månader efter screening.
• All förbjuden samtidig medicinering inom den refererade tidsramen.
• Behandling med ett annat prövningsläkemedel, biologiskt medel eller enhet inom 6 månader efter screening, eller 5 halveringstider av studiemedlet, beroende på vilket som är längst.
• Ortopnea av tillräcklig svårighetsgrad för att utesluta skanning på rygg, vilket fastställts vid screening.
• Oförmåga att passa in i skannern på grund av kroppsstorlek (omkrets).
• Historien om klaustrofobi.
• Kontraindikation för magnetisk resonanstomografi (MRT) kontrastmedel.
• Kontraindikation för MRT-skanning (som bedömts av lokalt MRT-säkerhetsformulär), som inkluderar men inte är begränsat till: a) Intrakraniella aneurysmklämmor (förutom Sugita) eller andra metallföremål; b) Intraorbitala metallfragment som inte har avlägsnats; c) Pacemakers eller andra implanterade anordningar för hantering/övervakning av hjärtrytm och icke-magnetisk resonans (MR) villkorade hjärtklaffar; d) Inneröronimplantat.
• Donation av blod eller blodprodukter som överstiger 500 milliliter (ml) inom 84 dagar efter screening.
• Dålig eller olämplig venös åtkomst.