Tratamento de pacientes com melanoma e alterações ALK com Ensartinib

Critério de inclusão:

Para a Fase de Triagem:

• Pacientes ≥18 anos de idade
• Melanoma maligno avançado confirmado histologicamente, independentemente do subtipo

Para a Fase de Tratamento, conforme acima e adicionalmente:

• Progressão após terapia com inibidor de checkpoint baseado em PD-1, com ou sem ipilimumabe. Tumores portadores de alterações BRAF V600 também devem ter recebido terapia prévia com inibidores de BRAF (com ou sem inibidor de MEK). Pacientes com melanoma uveal estão isentos de progressão baseada em PD-1, uma vez que não há terapia de linha de frente padrão aceita.
• Os tumores devem apresentar uma alteração no ALK usando um laboratório certificado pela CLIA, incluindo, entre outros, ALKATI, fusões de ALK ou mutações de ALK.

• A doença deve ser mensurável de acordo com RECIST 1.1. A doença que passou por terapia local nos últimos 30 dias não é considerada mensurável, a menos que o investigador tenha documentado a progressão apesar da terapia local.

  ° Se um paciente consentiu com a parte de pré-triagem, foi determinado que tem alterações ALK, mas não tem doença mensurável, o teste pode ser favorecido posteriormente, e o paciente deve ser consentido (ou consentido novamente) com a parte do tratamento do estudo, a critério do investigador.

• Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas são permitidas. Metástases sintomáticas que foram submetidas a terapia local com RT ou cirurgia e não exigiram aumento da dose de esteroides nas 2 semanas anteriores são permitidas. A doença que passou por terapia local não é considerada mensurável.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Função hepática, renal e hematológica aceitável:

  • bilirrubina total ≤1,5x limite superior do normal (LSN); pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina ≤3x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤3 x LSN (≤5x se houver metástases hepáticas)
  • Taxa de filtração glomerular estimada (GFR) ≥ 30 mL/min usando um modelo de GFR específico para câncer; a calculadora encontrada em: http://tavarelab.cruk.cam.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Tempo de protrombina, razão normalizada internacional [INR] e/ou tempo de tromboplastina parcial ativada dentro de ≤1,5 ​​x LSN
• Tempo de protrombina, razão normalizada internacional [INR] e/ou tempo de tromboplastina parcial ativada dentro de ≤1,5 ​​x LSN

Critério de exclusão:

Para a Fase de Triagem:

• Qualquer inibição prévia de ALK.

Para a Fase de Tratamento, conforme acima e adicionalmente:

Terapia prévia com agentes imunoativadores em menos de 1 ciclo de duração antes do primeiro dia de tratamento do estudo (por exemplo, 3 semanas para ipilimumabe ou pembrolizumabe; 2 semanas para nivolumabe).

• Terapia prévia com agentes BRAF/MEK dentro de 3 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
• Qualquer outra terapia anticancerígena sistêmica ou regional (quimioterapia citotóxica, embolização) dentro de 3 semanas ou duração de 1 ciclo, o que for mais curto, antes do primeiro dia de tratamento do estudo
• RT anterior ou cirurgia de grande porte clinicamente relevante (por exemplo, craniotomia, metastasectomia) dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
• Qualquer outra malignidade ativa além do melanoma que, na opinião do investigador, interferiria na participação no estudo.
• Recebimento de qualquer outra terapia anticancerígena sistêmica, exceto terapia hormonal para um paciente sensível a hormônios (p. câncer de mama ou próstata).
• Recebimento de fortes inibidores ou indutores de CYP3A de acordo com o Apêndice A.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Intervalo QTc pela fórmula de Bazett >480 ms
  • Bradicardia sintomática <45 batimentos por minuto
  • Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas (p. bloqueio de ramo) pode ser elegível após discussão com o Investigador Principal
  • Hipertensão clinicamente não controlada na opinião do investigador.

• O seguinte dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Classe III ou IV).
  • Cardiomiopatia.
  • o Arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação. Observação: pacientes com fibrilação/flutter atrial adequadamente controlados por medicamentos na opinião do médico assistente e arritmias controladas por marcapassos são elegíveis.
  • Angina grave/instável, enxerto de bypass periférico/artéria coronária ou infarto do miocárdio.
  • Acidente vascular cerebral ou isquemia transitória.
• Qualquer infecção grave e ativa no momento do tratamento, como bacteremia
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas. Pacientes com pneumonite anterior que foi resolvida são elegíveis.
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando, ou incapazes ou sem vontade de usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e até 3 meses após a conclusão do estudo.