Behandlung von Patienten mit Melanom und ALK-Veränderungen mit Ensartinib

Einschlusskriterien:

Für die Screening-Phase:

• Patienten ≥ 18 Jahre
• Histologisch gesichertes fortgeschrittenes malignes Melanom, unabhängig vom Subtyp

Für die Behandlungsphase wie oben und zusätzlich:

• Progression nach PD-1-basierter Checkpoint-Inhibitor-Therapie, mit oder ohne Ipilimumab. Tumore mit BRAF-V600-Veränderungen müssen außerdem eine Vortherapie mit BRAF-Inhibitoren (mit oder ohne MEK-Inhibitor) erhalten haben. Patienten mit Aderhautmelanom sind von der PD-1-basierten Progression ausgenommen, da es keine akzeptierte Standardtherapie an vorderster Front gibt.
• Tumore müssen eine ALK-Veränderung aufweisen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ALKATI, ALK-Fusionen oder ALK-Mutationen.

• Die Krankheit muss gemäß RECIST 1.1 messbar sein. Eine Erkrankung, die in den letzten 30 Tagen einer Lokaltherapie unterzogen wurde, gilt nicht als messbar, es sei denn, der Prüfarzt hat trotz der Lokaltherapie eine Progression dokumentiert.

  ° Wenn ein Patient dem Vorscreening-Teil zugestimmt hat, bei dem ALK-Veränderungen festgestellt wurden, aber keine messbare Erkrankung vorliegt, kann die Studie später bevorzugt werden, und der Patient sollte dem Behandlungsteil zugestimmt (oder erneut zugestimmt) werden der Studie nach Ermessen des Ermittlers.

• Asymptomatische unbehandelte Hirnmetastasen sind erlaubt. Symptomatische Metastasen, die sich einer lokalen Therapie mit RT oder einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben und in den letzten 2 Wochen keine Erhöhung der Steroiddosis erfordert haben, sind zulässig. Eine lokal therapierte Erkrankung gilt nicht als messbar.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben

• Akzeptable Leber-, Nieren- und hämatologische Funktion:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen einen Bilirubinwert von ≤3x ULN haben
  • Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min unter Verwendung eines krebsspezifischen GFR-Modells; den Rechner finden Sie unter: http://tavarelab.cruk.cam.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Neutrophile ≥1,5 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥100 x 10^9/L
  • Prothrombinzeit, International Normalized Ratio [INR] und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit innerhalb von ≤1,5 ​​x ULN
• Prothrombinzeit, International Normalized Ratio [INR] und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit innerhalb von ≤1,5 ​​x ULN

Ausschlusskriterien:

Für die Screening-Phase:

• Jede vorherige ALK-Hemmung.

Für die Behandlungsphase wie oben und zusätzlich:

Vorherige Therapie mit immunaktivierenden Wirkstoffen innerhalb von weniger als 1 Zykluslänge vor dem ersten Tag der Studienbehandlung (z. B. 3 Wochen für Ipilimumab oder Pembrolizumab; 2 Wochen für Nivolumab).

• Vorherige Therapie mit BRAF/MEK-Mitteln innerhalb von 3 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
• Jede andere systemische oder regionale Krebstherapie (zytotoxische Chemotherapie, Embolisation) innerhalb von 3 Wochen oder 1 Zyklusdauer, je nachdem, was kürzer ist, vor dem ersten Tag der Studienbehandlung
• Vorherige RT oder klinisch relevanter größerer chirurgischer Eingriff (z. Kraniotomie, Metastasektomie) innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung außer dem Melanom, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
• Erhalt einer anderen systemischen Krebstherapie außer einer Hormontherapie bei einem hormonell empfindlichen (z. Brust- oder Prostatakrebs).
• Erhalt von starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren gemäß Anhang A.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • QTc-Intervall nach Bazett-Formel >480 ms
  • Symptomatische Bradykardie <45 Schläge pro Minute
  • Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien (z. Schenkelblock) können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt in Frage kommen
  • Klinisch unkontrollierte Hypertonie nach Ansicht des Prüfarztes.

• Folgendes innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1:

  • Herzinsuffizienz (New York Heart Class III oder IV).
  • Kardiomyopathie.
  • o Arrhythmie oder Leitungsstörung, die eine Medikation erfordert. Hinweis: Patienten mit Vorhofflimmern/-flattern, die nach Meinung des behandelnden Arztes durch Medikamente ausreichend kontrolliert werden, und Herzrhythmusstörungen, die durch Herzschrittmacher kontrolliert werden, sind geeignet.
  • Schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterie/peripherer Bypass oder Myokardinfarkt.
  • Zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehende Ischämie.
• Jede schwere, aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung, wie z. B. Bakteriämie
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann. Patienten mit vorheriger Pneumonitis, die abgeklungen sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Die Patientinnen dürfen während der Studie und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht schwanger sein oder stillen oder nicht in der Lage oder nicht bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.