Trattamento di pazienti con melanoma e alterazioni ALK con Ensartinib

Criterio di inclusione:

Per la fase di screening:

• Pazienti di età ≥18 anni
• Melanoma maligno avanzato confermato istologicamente, indipendentemente dal sottotipo

Per la fase di trattamento, come sopra e in aggiunta:

• Progressione dopo terapia con inibitori del checkpoint basato su PD-1, con o senza ipilimumab. I tumori che ospitano alterazioni BRAF V600 devono anche aver ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF (con o senza un inibitore MEK). I pazienti con melanoma uveale sono esenti dalla progressione basata su PD-1 poiché non esiste una terapia di prima linea standard accettata.
• I tumori devono ospitare un'alterazione in ALK utilizzando un laboratorio certificato CLIA, inclusi, ma non limitati a, ALKATI, fusioni ALK o mutazioni ALK.

• La malattia deve essere misurabile secondo RECIST 1.1. La malattia che è stata sottoposta a terapia locale negli ultimi 30 giorni non è considerata misurabile a meno che lo sperimentatore non abbia documentato la progressione nonostante la terapia locale.

  ° Se un paziente ha acconsentito alla parte di pre-screening, è stato determinato che presenta alterazioni ALK, ma non ha una malattia misurabile, la sperimentazione può essere favorita in un secondo momento e il paziente deve essere acconsentito (o ri-acsentito) alla parte di trattamento del processo a discrezione dell'investigatore.

• Sono consentite metastasi cerebrali asintomatiche non trattate. Sono consentite metastasi sintomatiche che sono state sottoposte a terapia locale con RT o intervento chirurgico e che non hanno richiesto un aumento della dose di steroidi nelle 2 settimane precedenti. La malattia che ha subito una terapia locale non è considerata misurabile.
• I pazienti devono avere un Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

• Funzionalità epatica, renale ed ematologica accettabile:

  • bilirubina totale ≤1,5x limite superiore della norma (ULN); i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere bilirubina ≤3x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤3 x ULN (≤5x se sono presenti metastasi epatiche)
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 30 mL/min utilizzando un modello GFR specifico per il cancro; il calcolatore trovato su: http://tavarelab.cruk.cam.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/
  • Emoglobina ≥9 g/dL
  • Neutrofili ≥1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥100 x 10^9/L
  • Tempo di protrombina, rapporto internazionale normalizzato [INR] e/o tempo di tromboplastina parziale attivata entro ≤1,5 ​​x ULN
• Tempo di protrombina, rapporto internazionale normalizzato [INR] e/o tempo di tromboplastina parziale attivata entro ≤1,5 ​​x ULN

Criteri di esclusione:

Per la fase di screening:

• Qualsiasi precedente inibizione di ALK.

Per la fase di trattamento, come sopra e in aggiunta:

Terapia precedente con agenti immunoattivanti entro meno di 1 ciclo prima del primo giorno del trattamento in studio (ad es. 3 settimane per ipilimumab o pembrolizumab; 2 settimane per nivolumab).

• Precedente terapia con agenti BRAF/MEK entro 3 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio.
• Qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica o regionale (chemioterapia citotossica, embolizzazione) entro 3 settimane o 1 ciclo di durata, a seconda di quale sia più breve, prima del primo giorno del trattamento in studio
• Precedente RT o chirurgia maggiore clinicamente rilevante (ad es. craniotomia, metastasectomia) entro 2 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo diverso dal melanoma che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione allo studio.
• Ricezione di qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica ad eccezione della terapia ormonale per una persona ormonalmente sensibile (ad es. cancro al seno o alla prostata).
• Assunzione di potenti inibitori o induttori del CYP3A secondo l'Appendice A.

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui:

  • Intervallo QTc secondo la formula di Bazett >480 ms
  • Bradicardia sintomatica <45 battiti al minuto
  • Altre anomalie ECG clinicamente significative (ad es. blocco di branca) possono essere ammissibili dopo discussione con il Principal Investigator
  • Ipertensione clinicamente incontrollata secondo l'opinione dello sperimentatore.

• Quanto segue entro 6 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Class III o IV).
  • Cardiomiopatia.
  • o Aritmia o anormalità della conduzione che richiedono farmaci. Nota: sono ammessi i pazienti con fibrillazione/flutter atriale adeguatamente controllati da farmaci secondo il parere del medico curante e aritmie controllate da pacemaker.
  • Angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico o infarto del miocardio.
  • Accidente cerebrovascolare o ischemia transitoria.
• Qualsiasi infezione grave e attiva al momento del trattamento come la batteriemia
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco. Sono ammissibili i pazienti con precedente polmonite che si è risolta.
• I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento, o incapaci o non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio.