Comparando injeção pré-operatória de mitomicina-C versus injeção intraoperatória de mitomicina-C versus aplicação tópica de mitomicina-C (uso convencional) em trabeculectomia

Propósito:

Obter estimativas do efeito na pressão intraocular e efeitos colaterais de três métodos de administração de Mitomicina C (MMC) comparados entre si: injeção subconjuntival pré-operatória de 0,1 mL de MMC 0,002%, injeção subconjuntival de 0,1 mL de MMC 0,01% no intraoperatório e esponja convencional aplicaram MMC (0,02%) durante a cirurgia de trabeculectomia em pacientes com Glaucoma Primário de Ângulo Aberto que não haviam feito cirurgias filtrantes anteriormente.

Objetivo:

Obter estimativas para redução da pressão intraocular entre três métodos de administração de MMC comparados entre si: injeção subconjuntival pré-operatória, injeção subconjuntival intraoperatória e uso tópico intraoperatório durante cirurgia de trabeculectomia, e relatar quaisquer efeitos adversos associados.

hipótese nula:

Não há uso de teste de hipótese neste estudo piloto.

Hipótese alternativa:

Não há uso de teste de hipótese neste estudo piloto.

O efeito e a segurança da injeção subconjuntival de MMC no pré ou intraoperatório foram previamente investigados na cirurgia de pterígio (Khakshoor H, Razavi ME, Daneshvar R, Shakeri MT, Ghate MF, Ghooshkhanehi H. Am J Ophthalmol. 2010 agosto;150(2): 193-8. Injeção subpterygeal pré-operatória vs mitomicina C intraoperatória para remoção de pterígio: comparação de resultados e complicações).

Estudos anteriores comparando a eficácia da injeção subconjuntival de MMC versus MMC aplicado com esponja mostraram resultados inconsistentes. Em um estudo retrospectivo, a Mitomicina-C aplicada por injeção resultou em PIO significativamente mais baixa e na necessidade de menos medicamentos para glaucoma, porém a descrição dos métodos está incompleta. (Lim MC. Uma comparação dos resultados da cirurgia de trabeculectomia com mitomicina-C aplicada por injeção intra-tenoniana versus método de esponja. 23ª Reunião Anual da American Glaucoma Society; 2013, São Francisco, CA). Um estudo retrospectivo mostrou eficácia e segurança semelhantes da injeção intraoperatória de MMC em comparação com a aplicação de esponja em cirurgia de trabeculectomia com PIO geral mais baixa no grupo de injeção e as principais vantagens são uma grande área de exposição e uma dose previsível de entrega quando a injeção foi realizada. Nenhuma diferença nas complicações pós-operatórias entre os grupos foi observada. Um tamanho de amostra pequeno (30) em cada grupo pode impedir a obtenção de resultados estatisticamente significativos. (Khouri AS, Huang G, Huang LY. Injeção intraoperatória versus mitomicina C aplicada com esponja durante trabeculectomia: estudo de um ano. J Curr Glaucoma Pract 2017;11(3):101-106). Um relato de caso anterior sobre administração pré-operatória de MMC para trabeculectomia mostrou redução da PIO com acompanhamento curto (6 meses) Hung PT, Lin LL, Hsieh JW, Wang TH. Injeção pré-operatória de mitomicina-C subconjuntival e cirurgia filtrante de glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther. 1995;11(3):233-241.

Um ECR com acompanhamento de 3 anos comparou os resultados de injeção intraoperatória versus MMC aplicada com esponja e nenhuma diferença significativa na PIO foi encontrada, no entanto, uma morfologia de bolha mais favorável foi encontrada no grupo de injeção que está correlacionada com melhor função e longo prazo sucesso da trabeculectomia (Esfandiari, Hamed et al. Resultados do Tratamento da Trabeculectomia Aumentada com Mitomicina C, Injeção Subtenoniana versus Esponjas Embebidas, após 3 Anos de Acompanhamento Oftalmológico Glaucoma , Volume 1 , Edição 1 , 66 - 74)

Neste estudo, a comparação será o tempo e a via de administração da MMC nos três grupos, tendo encontrado relatos inconsistentes na literatura e dados muito escassos sobre o efeito da MMC subconjuntival pré-operatória, os investigadores gostariam de explorar ainda mais neste estudo piloto o efeito da injeção subconjuntival na redução da PIO para trabeculectomia nas fases pré-operatória e intraoperatória. Como não há grupo recebendo placebo, a inclusão de uma injeção simulada não afetará os resultados em comparação ao GRUPO C e pode aumentar os riscos pré-operatórios para os pacientes. A mesma metodologia foi aplicada em dois ensaios clínicos randomizados anteriores. (Pakravan M, Esfandiari H, Yazdani S, et al. Trabeculectomia aumentada com mitomicina C: injeção subtenonal versus esponjas embebidas: um ensaio clínico randomizado Br J Ophthalmol 2017;101:1275-1280 e Khan F, Niazi S, Awais M et all. Eficácia da injeção subconjuntival pré-operatória de mitomicina-C na cirurgia primária de pterígio Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2017, vol. 27 (2): 88-91)

Pacientes com glaucoma que precisam de cirurgia de glaucoma, como trabeculectomia, apresentam danos contínuos que não podem ser tratados apenas com medicamentos, como colírios, e a redução da pressão é absolutamente crucial para preservar a função visual desses pacientes; portanto, qualquer ação possível que possa contribuir para essa redução é de valor.

Por outro lado, existem vários riscos associados ao uso tópico de MMC aplicado no momento da cirurgia, principalmente devido à incapacidade de quantificar com precisão a quantidade de MMC fornecida pela aplicação da esponja, que se mostrou muito menor com a injeção de MMC entregando um volume previsto na cirurgia ou antes da cirurgia, que são mencionados nas duas primeiras referências de artigos.

As concentrações selecionadas para a injeção de MMC são baseadas em estudos farmacológicos realizados em tecido ocular em que a concentração alcançada após injeção subconjuntival foi estabelecida.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo piloto multicêntrico, randomizado e controlado com o objetivo principal de obter estimativas de diferenças na redução da PIO entre três métodos de administração de mitomicina C para uso em cirurgia de trabeculectomia.

Os injetores e pacientes são desmascarados neste estudo enquanto os avaliadores são mascarados.

Este estudo será realizado na Divisão de Glaucoma do Stein Eye Institute-UCLA Los Angeles, CA.

MÉTODOS

Os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e assinaram um consentimento informado serão randomizados em três grupos, conforme segue:

• Grupo A: Os pacientes receberão uma injeção subconjuntival de 0,1mL de MMC 0,02mg/mL que corresponde a 0,002% (um décimo da concentração do uso tópico convencional de MMC) no local da futura cirurgia de trabeculectomia com duas a quatro semanas de antecedência. Um telefonema de acompanhamento 1 semana após a injeção de MMC avaliará quaisquer efeitos colaterais do procedimento. Se os efeitos colaterais forem relatados pelo paciente, uma consulta será agendada para uma visita de acompanhamento no consultório e o tratamento adequado será administrado. No dia da trabeculectomia convencional não será injetado nenhum MMC. O acompanhamento será agendado para um ano.
• Grupo B: No dia da trabeculectomia convencional, os pacientes receberão no intraoperatório uma injeção subconjuntival de 0,1 mL de MMC 0,1mg/mL que corresponde a 0,01% (metade da concentração do uso de MMC tópico convencional) no local da trabeculectomia. O cirurgião irrigará a superfície do olho após a injeção de MMC para remover qualquer MMC que possa ter vazado. O acompanhamento será agendado para um ano.
• Grupo C: No dia da trabeculectomia convencional, os pacientes receberão MMC aplicando uma esponja embebida em 1mL de MMC 0,2 mg/mL (0,02%) por 1 minuto no local da cirurgia de trabeculectomia seguida de irrigação. MMC é o padrão de atendimento para cirurgia de trabeculectomia na UCLA. Isso difere da pesquisa proposta porque o MMC será administrado como uma injeção duas a quatro semanas antes da cirurgia no Grupo A ou no intraoperatório no Grupo B, em vez da administração tópica usual no dia da cirurgia (Grupo C). O acompanhamento será agendado para um ano.

A concentração de MMC em cada grupo foi escolhida de acordo com o método de entrega e o tempo de exposição do tecido ao MMC, a fim de evitar complicações de overdose. Com base em estudos experimentais em tecidos oculares que avaliaram a quantidade final de MMC entregue ao tecido escleral e encontrando resultado semelhante ao usar injeção subconjuntival de 0,02% com irrigação imediata e 0,002% sem irrigação, os pesquisadores escolheram este último para o grupo A. Poucos estudos avaliaram a injeção subconjuntival de MMC um mês antes da cirurgia de pterígio usando 0,02% e 0,015% com seguimento de 3 anos estabelecendo a segurança dessa abordagem. Para o grupo B, os investigadores escolheram uma metodologia semelhante a um RCT anterior comparando injeção subconjuntival versus administração tópica de MMC para trabeculectomia que usou uma concentração reduzida de 0,01%.

A coleta de dados será a seguinte: Na visita pré-operatória, primeiro dia pós-operatório, uma semana (+/- 2 dias), um mês (+/- 1 semana), três meses (+/- 2 semanas), seis meses (+/- - 3 semanas) e um ano (+/- 4 semanas). Os dados serão registrados no software REDCap (Research Electronic Data Capture) que tem acesso gratuito e permite fácil registro e upload de imagens (VF, OCT de nervo óptico, AS-OCT e fotografia de bolha) para análise futura.

Em cada uma dessas visitas, serão coletados os seguintes dados: acuidade visual, pressão intraocular, número e tipo de medicação para glaucoma, exame de lâmpada de fenda do segmento anterior, exame de fundo de olho e eventos adversos se presentes. OCT de campo visual e nervo óptico também serão incluídos na avaliação pré-operatória e aos 12 meses de pós-operatório.

Para uma melhor avaliação da morfologia da bolha, os investigadores irão incluir um sistema de classificação clínica, fotografia com lâmpada de fenda e AS-OCT [módulo de segmento anterior do dispositivo Spectralis OCT (Heidelberg Engineering, Inc., Heidelberg, Alemanha)] da bolha.

Para a descrição clínica da bolha e uma comparação mais padronizada das alterações morfológicas ao longo do tempo, os investigadores incluíram em cada visita pós-operatória a descrição da bolha usando o Moorfields Bleb Grading System (MBGS), que captura mais características morfológicas e vascularização regional em comparação com outros sistemas. (Wells AP, Ashraff N, HalL RC et all Comparison of Two Clinical Bleb Grading Systems Ophthalmology 2006;113:77-83).

A fotografia da bolha será incluída nas visitas pós-operatórias do 3º e 12º mês e AS-OCT nos acompanhamentos de 1,3,6 e 12 meses. A inclusão do AS-OCT permite a avaliação da estrutura interna da bolha que demonstrou ter implicações prognósticas para os resultados da cirurgia. Kokubun T, Tsuda S, Kunikata H et all. Tomografia de coerência óptica do segmento anterior para prever resultados pós-operatórios após trabeculectomia, Current Eye Research, DOI: 10.1080/02713683.2018.1446535

Randomização de blocos:

Para garantir o equilíbrio do tamanho da amostra entre três grupos de tratamento, a randomização em bloco é usada para atribuição de tratamento. Especificamente, cada bloco consiste em 6 pacientes, incluindo 2 pacientes em cada um dos três grupos de tratamento, e todas as permutações possíveis de uma sequência de atribuição de tratamento para esses 6 pacientes são geradas, como AABBCC, ABCABC, etc. Um número aleatório é então gerado para selecionar um bloco de atribuição de tratamento para 6 pacientes entre todos os blocos possíveis, e uma sequência desses blocos aleatórios formará a sequência de atribuição de tratamento para todos os pacientes após sua inscrição.