Estudo para Demonstrar a Eficácia, Segurança e Tolerabilidade de um Regime Intravenoso de Secuquinumabe Comparado ao Placebo em Indivíduos com AxSpA Ativo

Critério de inclusão:

Os indivíduos elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. O sujeito deve ser capaz de entender e se comunicar com o investigador, cumprir os requisitos do estudo. e deve dar consentimento informado por escrito, assinado e datado antes de qualquer avaliação do estudo ser realizada
2. Pacientes do sexo masculino e não grávidas, não lactantes ≥ 18 anos de idade

3. Diagnóstico de axSpA de acordo com os critérios da ASAS

   1. Dor inflamatória nas costas por pelo menos 6 meses
   2. Início antes dos 45 anos de idade
4. Para indivíduos com AS: Diagnóstico de AS com evidência radiológica documentada anterior (raio-x ou relatório do radiologista) preenchendo os critérios modificados de Nova York para AS

5. Para indivíduos com nr-axSpA:

   Raio-X de SIJ negativo (leitura central) para AS pelos critérios modificados de NY E

   1. Sacroileíte na ressonância magnética (leitura central) com ≥ 1 característica SpA OU HLA-B-27 positivo com ≥2 características SpA E
   2. Sinais objetivos de inflamação na triagem, evidentes por ressonância magnética com inflamação SIJ (leitura central) E / OU hsCRP > LSN (conforme definido pelo laboratório central)
6. SpA axial ativa avaliada por BASDAI ≥4 cm (0-10 cm) na linha de base
7. Dor na coluna medida pela questão BASDAI #2 ≥ 4 cm (0-10 cm) na linha de base
8. Dor total nas costas medida por VAS ≥ 40 mm (0-100 mm) na linha de base
9. Os participantes devem ter tido resposta inadequada ou falha em responder a pelo menos 2 AINEs em uma dose aprovada por um mínimo de 4 semanas no total e um mínimo de 2 semanas para cada AINE antes da randomização, ou menos de 4 semanas se a terapia tiver que ser retirado devido a intolerância, toxicidade ou contra-indicações
10. Indivíduos que tomam regularmente AINEs (incluindo inibidores de COX-1 ou COX-2) como parte de sua terapia com AS ou nr-axSpA devem estar em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes da randomização

11. Indivíduos intolerantes ou com resposta inadequada a um inibidor de TNF (não mais de um) poderão entrar no estudo (não mais de 20% por grupo). Eles devem ter experimentado uma resposta inadequada ao tratamento anterior ou atual em uma dose aprovada por pelo menos 3 meses antes da randomização, ou ter sido intolerantes a pelo menos uma administração de um agente anti-TNF. Esses indivíduos passarão por um período de wash-out apropriado antes da randomização, se necessário

    1. 4 semanas para Enbrel® (etanercept) - com meia-vida terminal de 102 ± 30 horas
    2. 8 semanas para Remicade® (infliximabe) - com meia-vida terminal de 8,0-9,5 dias
    3. 10 semanas para Humira® (adalimumabe) - com meia-vida terminal de 10-20 dias (média de 2 semanas)
    4. 10 semanas para Simponi® (golimumabe) - com meia-vida terminal de 11-14 dias
    5. 10 semanas para Cimzia® (certolizumabe) - com meia-vida terminal de 14 dias
12. Os indivíduos que tomam metotrexato (MTX) (≤ 25 mg/semana) ou sulfasalazina (≤ 3 g/dia) podem continuar a medicação e devem tê-la tomado por pelo menos 3 meses e devem estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização. Indivíduos em uso de MTX devem estar recebendo suplementação de ácido fólico antes da randomização
13. Indivíduos que estão em uso de DMARD convencional diferente de MTX ou sulfassalazina devem descontinuar o DMARD 4 semanas antes da randomização, exceto leflunomida, que deve ser descontinuado 8 semanas antes da randomização, a menos que uma lavagem com colestiramina tenha sido realizada
14. Indivíduos tomando corticosteroides sistêmicos devem estar em uma dose estável de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 2 semanas antes da randomização

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inclusão neste estudo

1. Indivíduos com anquilose total da coluna vertebral
2. Radiografia ou ressonância magnética de tórax com evidência de processo infeccioso ou maligno em andamento obtida dentro de 3 meses após a triagem e avaliada por um médico qualificado
3. Indivíduos que tomam analgésicos opioides de potência moderada e alta (por exemplo, metadona, hidromorfona, morfina)
4. Presença de problemas médicos significativos que, a critério do investigador, impedirão o sujeito de participar do estudo, incluindo, entre outros, o seguinte: Indivíduos com função renal gravemente reduzida (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <29 ml/min/1,73m2 ), história de trauma renal, glomerulonefrite ou pacientes com apenas um rim ou nível de creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl (132,6 μmol/L)
5. Qualquer terapia por injeções intra-articulares (p. corticosteróide) dentro de 4 semanas antes da randomização
6. Condições subjacentes (incluindo, entre outras, metabólicas, hematológicas, renais, hepáticas, pulmonares, neurológicas, endócrinas, cardíacas, infecciosas ou gastrointestinais) que, na opinião do investigador, imunocomprometem significativamente o sujeito e/ou colocam o sujeito em risco inaceitável para recebendo uma terapia imunomoduladora
7. Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do Investigador, impeça o participante de aderir ao protocolo ou concluir o estudo de acordo com o protocolo
8. Infecções sistêmicas ativas durante as duas últimas semanas (exceção: resfriado comum) antes da randomização ou qualquer infecção recorrente regularmente
9. História de doença infecciosa contínua, crônica ou recorrente ou evidência de infecção por tuberculose, conforme definido por um teste cutâneo de derivado de proteína purificada (PPD) positivo (o tamanho da induração será medido após 48-72 horas, e um resultado positivo é definido como um enduração de ≥ 5 mm ou de acordo com a prática/diretrizes locais) ou um teste QuantiFERON TB-Gold positivo, conforme indicado no cronograma de avaliação na Tabela 8-1. Indivíduos com um teste positivo podem participar do estudo se o trabalho posterior (de acordo com a prática/diretrizes locais) estabelecer conclusivamente que o indivíduo não tem evidência de tuberculose ativa. Se a presença de tuberculose latente for estabelecida, o tratamento de acordo com as diretrizes locais do país deve ter sido iniciado
10. Histórico médico anterior de infecção por HIV ou hepatite B antes da randomização ou infecção ativa ou em tratamento para hepatite C na randomização
11. História de doença linfoproliferativa ou qualquer malignidade conhecida, ou história de malignidade de qualquer sistema orgânico tratado ou não tratado nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases (exceto para doença de Bowen cutânea, ou carcinoma basocelular ou actínico ceratoses que foram tratadas sem evidência de recorrência nas últimas 12 semanas; carcinoma in situ do colo do útero ou pólipos malignos não invasivos do cólon que foram removidos)
12. Uso ou uso planejado de medicação concomitante proibida (ver Seção 6.2.2)
13. Incapacidade ou falta de vontade de se submeter a punções venosas repetidas (por exemplo, devido à baixa tolerabilidade ou falta de acesso às veias)
14. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo
15. História ou evidência de abuso contínuo de álcool ou drogas, nos últimos seis meses antes da randomização
16. Triagem contagem total de WBC <3.000/μl, ou plaquetas <100.000/μl ou neutrófilos <1.500/μl ou hemoglobina <8,5 g/dl (85 g/L)

17. História de doença hepática clinicamente significativa ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais, como SGOT (AST), SGPT (ALT), fosfatase alcalina e bilirrubina sérica. O investigador deve ser guiado pelos seguintes critérios:

    • Qualquer parâmetro único não pode exceder 2 x o limite superior do normal (ULN). Um único parâmetro elevado até e incluindo 2 x LSN deve ser verificado novamente o mais rápido possível e, em todos os casos, pelo menos antes da randomização, para descartar erros laboratoriais.
    • Se a concentração de bilirrubina total aumentar acima de 2 x LSN, a bilirrubina total deve ser diferenciada em bilirrubina de reação direta e indireta. Em qualquer caso, a bilirrubina sérica não deve ultrapassar o valor de 1,6 mg/dL (27 µmol/L)

18. Problemas ou doenças médicas significativas, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

    hipertensão não controlada (≥160/95 mmHg), insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), diabetes não controlada ou estado funcional muito ruim, impedindo a capacidade de realizar o autocuidado

19. Planos para administração de vacinas vivas durante o período do estudo ou dentro de 6 semanas antes da randomização

20. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos eficazes durante todo o estudo ou por mais tempo, se exigido pelas informações de prescrição aprovadas localmente (por exemplo, 20 semanas na UE). Os métodos contraceptivos eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para os sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito
    • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical). Para o Reino Unido: com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

    As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

21. Doenças inflamatórias em andamento ativas, exceto axSpA, que podem confundir a avaliação dos benefícios da terapia com secuquinumabe, incluindo doença inflamatória intestinal ou uveíte
22. Doença progressiva grave atual ou descontrolada que, no julgamento do investigador clínico, torna o sujeito inadequado para o estudo
23. Uso de outros medicamentos experimentais no momento da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas após a inscrição, ou dentro de 4 semanas até que o efeito farmacodinâmico esperado tenha retornado à linha de base, o que for mais longo; ou mais, se exigido pelos regulamentos locais
24. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos constituintes do medicamento do estudo
25. Exposição prévia a secuquinumabe (AIN457) ou qualquer outro medicamento biológico direcionado diretamente à IL-17 ou ao receptor de IL-17
26. Tratamento anterior com quaisquer terapias de depleção celular, incluindo, entre outros, anti-CD20 ou agentes em investigação (por exemplo, CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19)