Studie zum Nachweis der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer intravenösen Verabreichung von Secukinumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit aktiver axSpA

Einschlusskriterien:

Probanden, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Proband muss in der Lage sein, den Prüfarzt zu verstehen und mit ihm zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie einzuhalten. und muss eine schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abgeben, bevor eine Studienbewertung durchgeführt wird
2. Männliche und nicht schwangere, nicht stillende weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren

3. Diagnose axSpA nach ASAS-Kriterien

   1. Entzündliche Rückenschmerzen seit mindestens 6 Monaten
   2. Beginn vor dem 45. Lebensjahr
4. Für Personen mit AS: Diagnose von AS mit zuvor dokumentiertem radiologischen Nachweis (Röntgenbild oder radiologischer Bericht), der die modifizierten New-York-Kriterien für AS erfüllt

5. Für Probanden mit nr-axSpA:

   Röntgenbild eines SIJ-Negativs (zentral gelesen) für AS nach modifizierten NY-Kriterien UND

   1. Sakroiliitis im MRT (zentral gelesen) mit ≥ 1 SpA-Merkmal ODER HLA-B-27-positiv mit ≥ 2 SpA-Merkmal UND
   2. Objektive Anzeichen einer Entzündung beim Screening, erkennbar entweder durch MRT mit ISG-Entzündung (zentral gelesen) UND / ODER hsCRP > ULN (wie vom Zentrallabor definiert)
6. Aktive axiale SpA, bewertet durch BASDAI ≥4 cm (0-10 cm) bei Baseline
7. Wirbelsäulenschmerzen, gemessen mit BASDAI-Frage Nr. 2 ≥ 4 cm (0-10 cm) zu Studienbeginn
8. Gesamter Rückenschmerz, gemessen durch VAS ≥ 40 mm (0-100 mm) zu Studienbeginn
9. Die Probanden sollten auf mindestens 2 NSAIDs in einer zugelassenen Dosis für mindestens 4 Wochen insgesamt und mindestens 2 Wochen für jedes NSAID vor der Randomisierung oder weniger als 4 Wochen, wenn eine Therapie erforderlich war, unzureichend oder nicht angesprochen haben wegen Unverträglichkeit, Toxizität oder Kontraindikationen zurückgezogen
10. Patienten, die regelmäßig NSAIDs (einschließlich COX-1- oder COX-2-Inhibitoren) als Teil ihrer AS- oder nr-axSpA-Therapie einnehmen, müssen vor der Randomisierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten

11. Probanden, die intolerant sind oder unzureichend auf einen TNF-Inhibitor (nicht mehr als einen) ansprachen, dürfen an der Studie teilnehmen (nicht mehr als 20 % pro Gruppe). Sie müssen mindestens 3 Monate vor der Randomisierung auf eine frühere oder aktuelle Behandlung mit einer zugelassenen Dosis unzureichend angesprochen haben oder mindestens eine Verabreichung eines Anti-TNF-Mittels nicht vertragen haben. Diese Probanden werden, falls erforderlich, vor der Randomisierung einer angemessenen Auswaschphase unterzogen

    1. 4 Wochen für Enbrel® (Etanercept) – mit einer terminalen Halbwertszeit von 102 ± 30 Stunden
    2. 8 Wochen für Remicade® (Infliximab) – mit einer terminalen Halbwertszeit von 8,0–9,5 Tagen
    3. 10 Wochen für Humira® (Adalimumab) – mit einer terminalen Halbwertszeit von 10–20 Tagen (durchschnittlich 2 Wochen)
    4. 10 Wochen für Simponi® (Golimumab) – mit einer terminalen Halbwertszeit von 11–14 Tagen
    5. 10 Wochen für Cimzia® (Certolizumab) – mit einer terminalen Halbwertszeit von 14 Tagen
12. Personen, die Methotrexat (MTX) (≤ 25 mg/Woche) oder Sulfasalazin (≤ 3 g/Tag) einnehmen, dürfen ihre Medikation fortsetzen und müssen sie mindestens 3 Monate lang eingenommen haben und mindestens 4 Monate lang eine stabile Dosis einnehmen Wochen vor der Randomisierung. Probanden unter MTX müssen vor der Randomisierung eine Folsäure-Supplementierung erhalten
13. Patienten, die auf einem anderen konventionellen DMARD als MTX oder Sulfasalazin sind, müssen das DMARD 4 Wochen vor der Randomisierung absetzen, mit Ausnahme von Leflunomid, das 8 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt werden muss, es sei denn, es wurde eine Cholestyramin-Auswaschung durchgeführt
14. Patienten, die systemische Kortikosteroide einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent erhalten

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Studie nicht geeignet

1. Patienten mit totaler Ankylose der Wirbelsäule
2. Röntgen- oder MRT-Thorax mit Nachweis eines anhaltenden infektiösen oder bösartigen Prozesses, der innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erhalten und von einem qualifizierten Arzt bewertet wurde
3. Patienten, die mittelstarke und hochwirksame Opioid-Analgetika einnehmen (z. Methadon, Hydromorphon, Morphin)
4. Vorhandensein signifikanter medizinischer Probleme, die nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie verhindern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 29 ml/min/1,73 m2 ), Vorgeschichte von Nierentrauma, Glomerulonephritis oder Patienten mit nur einer Niere oder einem Serumkreatininspiegel von mehr als 1,5 mg/dl (132,6 μmol/l)
5. Jede Therapie durch intraartikuläre Injektionen (z. Kortikosteroid) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
6. Grunderkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf metabolische, hämatologische, renale, hepatische, pulmonale, neurologische, endokrine, kardiale, infektiöse oder gastrointestinale Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes das Immunsystem des Patienten erheblich beeinträchtigen und/oder ihn einem inakzeptablen Risiko aussetzen eine immunmodulatorische Therapie erhalten
7. Jeder medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern würde, sich an das Protokoll zu halten oder die Studie gemäß Protokoll abzuschließen
8. Aktive systemische Infektionen in den letzten zwei Wochen (Ausnahme: Erkältung) vor der Randomisierung oder regelmäßig wiederkehrende Infektionen
9. Vorgeschichte einer andauernden, chronischen oder rezidivierenden Infektionskrankheit oder Anzeichen einer Tuberkulose-Infektion, definiert entweder durch einen positiven PPD-Hauttest (die Größe der Verhärtung wird nach 48-72 Stunden gemessen, und ein positives Ergebnis wird definiert als ein Verhärtung von ≥ 5 mm oder gemäß lokaler Praxis/Richtlinien) oder ein positiver QuantiFERON TB-Gold-Test, wie im Bewertungsplan in Tabelle 8-1 angegeben. Probanden mit einem positiven Test können an der Studie teilnehmen, wenn die weitere Aufarbeitung (gemäß lokaler Praxis/Richtlinien) schlüssig ergibt, dass der Proband keine Anzeichen einer aktiven Tuberkulose aufweist. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, muss eine Behandlung gemäß den örtlichen Landesrichtlinien eingeleitet worden sein
10. Frühere Anamnese einer Infektion mit HIV oder Hepatitis B vor Randomisierung oder aktiver Infektion oder Behandlung von Hepatitis C bei Randomisierung
11. Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Erkrankung oder einer bekannten bösartigen Erkrankung oder Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung eines behandelten oder unbehandelten Organsystems innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt (außer bei Haut-Morbus Bowen oder Basalzellkarzinom oder aktinischem behandelte Keratosen ohne Anzeichen eines Rezidivs in den letzten 12 Wochen; Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder entfernte nicht-invasive maligne Dickdarmpolypen)
12. Anwendung oder geplante Anwendung von verbotenen Begleitmedikationen (siehe Abschnitt 6.2.2)
13. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, sich einer wiederholten Venenpunktion zu unterziehen (z. B. wegen schlechter Verträglichkeit oder fehlendem Zugang zu Venen)
14. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest
15. Vorgeschichte oder Hinweise auf anhaltenden Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten sechs Monate vor der Randomisierung
16. Screening Gesamt-WBC-Zahl < 3.000/μl oder Thrombozyten < 100.000/μl oder Neutrophile < 1.500/μl oder Hämoglobin < 8,5 g/dl (85 g/l)

17. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lebererkrankung oder Leberschädigung, die durch abnormale Leberfunktionstests wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalische Phosphatase und Serumbilirubin angezeigt wird. Der Prüfer sollte sich an folgenden Kriterien orientieren:

    • Jeder einzelne Parameter darf das 2-fache der oberen Normgrenze (ULN) nicht überschreiten. Ein einzelner Parameter, der bis einschließlich 2 x ULN erhöht ist, sollte so schnell wie möglich und in jedem Fall, zumindest vor der Randomisierung, erneut überprüft werden, um Laborfehler auszuschließen.
    • Wenn die Gesamtbilirubinkonzentration über 2 x ULN erhöht wird, sollte Gesamtbilirubin in direkt und indirekt reagierendes Bilirubin unterschieden werden. In jedem Fall sollte das Serumbilirubin den Wert von 1,6 mg/dL (27 µmol/L) nicht überschreiten.

18. Bedeutende medizinische Probleme oder Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

    unkontrollierter Bluthochdruck (≥160/95 mmHg), dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Status der Klasse III oder IV), unkontrollierter Diabetes oder sehr schlechter Funktionsstatus, der die Fähigkeit zur Selbstversorgung ausschließt

19. Pläne für die Verabreichung von Lebendimpfstoffen während des Studienzeitraums oder innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung

20. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie oder länger, wenn dies durch lokal zugelassene Verschreibungsinformationen erforderlich ist (z. B. 20 Wochen in der EU), wirksame Verhütungsmethoden an. Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen). Für Großbritannien: mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung
    • Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems Bei Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang stabil mit derselben Pille behandelt worden sein.

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

21. Aktive andauernde entzündliche Erkrankungen außer axSpA, die die Bewertung des Nutzens einer Secukinumab-Therapie verfälschen könnten, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen oder Uveitis
22. Aktuelle schwere fortschreitende oder unkontrollierte Krankheit, die nach Einschätzung des klinischen Prüfers den Probanden für die Studie ungeeignet macht
23. Verwendung anderer Prüfpräparate zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Registrierung oder innerhalb von 4 Wochen, bis die erwartete pharmakodynamische Wirkung auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies erfordern
24. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienarzneimittels
25. Frühere Exposition gegenüber Secukinumab (AIN457) oder einem anderen biologischen Arzneimittel, das direkt auf IL-17 oder den IL-17-Rezeptor abzielt
26. Vorherige Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CD20 oder Prüfsubstanzen (z. B. CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19)