Células CAR-T de duplo alvo CD19 e CD22 para B-NHL recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios para inclusão no estudo: 1) Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 (incluindo valores críticos); 2) Indivíduos confirmados histologicamente como linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL), linfoma mediastinal primário de células B (PMBCL) e linfoma de células do manto (MCL):

a) B-NHL refratário: Indivíduos cuja melhor resposta ao tratamento padrão de primeira linha é a DP, (aqueles intolerantes ao tratamento de primeira linha não serão incluídos neste estudo). Indivíduos cuja melhor resposta a pelo menos quatro cursos de tratamento de primeira linha é SD, com duração de SD inferior a 6 meses após o último tratamento. Indivíduos cuja melhor resposta ao último curso de tratamento de segunda linha ou tratamentos acima é DP ou a melhor resposta a pelo menos dois cursos de tratamento de segunda linha ou tratamentos acima é SD, com uma duração de SD inferior a 6 meses.

b) B-NHL recidivante: As recaídas da doença confirmadas por histopatologia em indivíduos que alcançaram remissão completa após tratamento sistemático padrão e tratamento de segunda linha. Ou as recidivas da doença confirmadas por histopatologia dentro de 1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (não limitadas ao regime terapêutico anterior) ； c） O tratamento anterior deve incluir anticorpo monoclonal CD20 (exceto pacientes com LNH de células B CD20 negativo) e antraciclina； d） Sujeitos com TFL deve receber quimioterapia Critérios de inclusão: Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios para inclusão no estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino entre 18 e 75 anos (incluindo valores críticos);

2. Indivíduos confirmados histologicamente como linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL), linfoma mediastinal primário de células B (PMBCL) e linfoma de células do manto (MCL):

   1. B-NHL refratário: Indivíduos cuja melhor resposta ao tratamento padrão de primeira linha é a DP (aqueles intolerantes ao tratamento de primeira linha não serão incluídos neste estudo). Indivíduos cuja melhor resposta a pelo menos quatro cursos de tratamento de primeira linha é SD, com duração de SD inferior a 6 meses após o último tratamento. Indivíduos cuja melhor resposta ao último curso de tratamento de segunda linha ou tratamentos acima é DP ou a melhor resposta a pelo menos dois cursos de tratamento de segunda linha ou tratamentos acima é SD, com uma duração de SD inferior a 6 meses.
   2. B-NHL recidivante: As recaídas da doença confirmadas por histopatologia em indivíduos que alcançaram remissão completa após tratamento sistemático padrão e tratamento de segunda linha. Ou as recidivas da doença confirmadas por histopatologia dentro de 1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (não limitado ao regime terapêutico anterior) ；
   3. O tratamento anterior deve incluir anticorpo monoclonal CD20 (exceto pacientes com LNH de células B CD20 negativo) e antraciclina;
   4. Indivíduos com TFL devem receber quimioterapia antes da transformação e atender à definição acima de recidiva ou refratário após a transformação.
3. De acordo com os critérios de resposta de Lugano 2014, deve haver pelo menos um foco tumoral avaliável: o maior diâmetro do foco intranodal > 1,5 cm, o maior diâmetro do foco extranodal > 1,0 cm;
4. Expressão positiva de CD19 ou CD22 em tecido tumoral;
5. Indivíduos que não apresentam efeito ou recaída após o tratamento com CAR-T de alvo único também podem ser incluídos no grupo.
6. As terapias antitumorais aprovadas, como quimioterapia sistêmica, radioterapia sistêmica e imunoterapia, foram concluídas por pelo menos 2 semanas antes da pré-condição.
7. ECOG≤1;
8. Expectativa de vida ≥ 3 meses;
9. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1×10^9/L;
10. contagem de plaquetas ≥ 50×10^9/L;
11. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 1×10^8/L;

12. Reserva adequada de funções orgânicas:

    1. GPT, GST ≤ 2,5× UNL（limite normal superior）；
    2. Depuração de creatinina (método de Cockcroft Gault）≥60mL/min；
    3. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× UNL;
    4. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% foi diagnosticada por ecocardiografia e não houve derrame pericárdico clinicamente significativo e anormalidade no ECG;
    5. Saturação básica de oxigênio em ambiente interno de ar natural > 92%；
13. Pode estabelecer o acesso venoso necessário para a coleta sem as contraindicações da coleta de leucócitos;
14. Para mulheres em idade reprodutiva, os resultados são negativos no teste de gravidez na urina antes da triagem e administração, e as mulheres concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes pelo menos um ano após a infusão; Indivíduos do sexo masculino com fertilidade de parceiros devem concordar em usar métodos anticoncepcionais de barreira eficazes pelo menos um ano após a infusão e evitar a doação de esperma;
15. Assinatura voluntária do consentimento informado;

Critério de exclusão:

Qualquer um dos seguintes pontos será considerado como não entrada neste estudo:

1. Outros tumores, exceto câncer de pele não melanoma curado, câncer cervical in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de duto de mama in situ ou outros tumores malignos com remissão completa de mais de 5 anos)
2. Transtornos mentais graves;
3. Histórico de doenças genéticas, como anemia de Fanconi, síndrome de Shudder-Dale, síndrome de Costman ou qualquer outra síndrome conhecida de falência da medula óssea;
4. História do transplante alogênico de células-tronco;
5. Doença cardíaca com insuficiência cardíaca grau III-IV [classificação da NYHA], infarto do miocárdio, angioplastia ou stent, angina instável ou outras doenças cardíacas com sintomas clínicos proeminentes dentro de um ano antes da admissão;
6. Indivíduos com qualquer cateter permanente ou tubo de drenagem (como tubo de nefrostomia percutânea, tubo de drenagem biliar ou cateter de pleura/peritônio/pericárdio) devem ser excluídos. (Cateter venoso central especial é permitido)；
7. Indivíduos com história de linfoma do SNC, células malignas do LCR ou metástase cerebral;
8. Indivíduos com histórico de doença do SNC, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o SNC;
9. Qualquer um dos seguintes resultados ELISA virológicos são positivos: anticorpo HIV, anticorpo HCV, TPPA, HBsAg；
10. Infecção ativa requerendo tratamento sistemático dentro de 2 semanas antes da coleta única;
11. Indivíduos com reações alérgicas graves conhecidas à ciclofosfamida ou fludarabina, ou diagnosticados como alérgicos;
12. Histórico de doenças autoimunes (ex. doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) que causam danos aos órgãos-alvo ou requerem medicamentos imunossupressores sistêmicos ou drogas modificadoras da doença sistêmica nos últimos 2 anos;
13. Presença de fibrose pulmonar;
14. Indivíduos que receberam outro tratamento de estudo clínico dentro de 4 semanas antes de participar deste estudo devem ser excluídos. Ou a data de assinatura do consentimento informado está dentro de 5 meias-vidas da última aplicação de outro ensaio clínico (o que for mais longo);
15. Indivíduos com baixa adesão devido a fatores fisiológicos, familiares, sociais, geográficos e outros, ou aqueles incapazes de cooperar com o plano de estudo ou acompanhamento;
16. A critério do investigador, há complicações que requerem corticoterapia sistêmica (≥ 5mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros corticosteróides) ou outras drogas imunossupressoras dentro de 6 meses após este tratamento de pesquisa clínica;
17. A mulher lactante que reluta em parar de amamentar;
18. Qualquer outra condição considerada inadequada pelo investigador.