Podwójnie ukierunkowane komórki CAR-T CD19 i CD22 dla nawrotowego lub opornego na leczenie B-NHL

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania: 1) Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (w tym wartości krytyczne); 2) Osoby z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem rozlanym rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), transformowanym chłoniakiem grudkowym (TFL), pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia (PMBCL) i chłoniak z komórek płaszcza (MCL):

a) B-NHL oporny na leczenie: pacjenci, u których najlepszą odpowiedzią na standardowe leczenie pierwszego rzutu jest PD (osoby nietolerujące leczenia pierwszego rzutu nie będą uwzględnione w tym badaniu). Osoby, u których najlepszą odpowiedzią na co najmniej cztery cykle leczenia pierwszego rzutu jest SD, z czasem trwania SD krótszym niż 6 miesięcy po ostatnim leczeniu. Osoby, u których najlepszą odpowiedzią na ostatni cykl leczenia drugiego lub wyższego rzutu jest PD lub najlepszą odpowiedzią na co najmniej dwa kursy leczenia drugiego lub wyższego rzutu jest SD, z czasem trwania SD krótszym niż 6 miesięcy.

b) Nawrót B-NHL: nawrót choroby potwierdzony histopatologicznie u osób, które osiągnęły całkowitą remisję po standardowym leczeniu systematycznym i leczeniu drugiej linii. Lub nawrót choroby potwierdzony badaniem histopatologicznym w ciągu 1 roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (nie ogranicza się do poprzedniego schematu leczenia) ； c） Wcześniejsze leczenie musi obejmować przeciwciało monoklonalne CD20 (z wyjątkiem pacjentów z NHL z limfocytów B CD20-ujemnych) i antracyklinę； d) Pacjenci z TFL musi otrzymać chemioterapię Kryteria włączenia: Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 75 lat (w tym wartości krytyczne);

2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie rozlanym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), transformowanym chłoniakiem grudkowym (TFL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z komórek B (PMBCL) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL):

   1. B-NHL oporny na leczenie: pacjenci, u których najlepszą odpowiedzią na standardowe leczenie pierwszego rzutu jest PD (osoby nietolerujące leczenia pierwszego rzutu nie będą uwzględnione w tym badaniu). Osoby, u których najlepszą odpowiedzią na co najmniej cztery cykle leczenia pierwszego rzutu jest SD, z czasem trwania SD krótszym niż 6 miesięcy po ostatnim leczeniu. Osoby, u których najlepszą odpowiedzią na ostatni cykl leczenia drugiego lub wyższego rzutu jest PD lub najlepszą odpowiedzią na co najmniej dwa kursy leczenia drugiego lub wyższego rzutu jest SD, z czasem trwania SD krótszym niż 6 miesięcy.
   2. Nawracający B-NHL: Nawrót choroby potwierdzony histopatologicznie u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję po standardowym leczeniu systematycznym i leczeniu drugiego rzutu. Lub nawrót choroby potwierdzony histopatologicznie w ciągu 1 roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (nie ograniczając się do poprzedniego schematu leczenia) ；
   3. Wcześniejsze leczenie musi obejmować przeciwciało monoklonalne CD20 (z wyjątkiem pacjentów z NHL z limfocytów B CD20-ujemnych) i antracyklinę;
   4. Pacjenci z TFL muszą otrzymać chemioterapię przed transformacją i spełniać powyższą definicję nawrotu lub oporności na leczenie po transformacji.
3. Zgodnie z kryteriami odpowiedzi Lugano z 2014 r. powinno być co najmniej jedno ocenialne ognisko guza: najdłuższa średnica ogniska wewnątrzwęzłowego > 1,5 cm, najdłuższa średnica ogniska pozawęzłowego > 1,0 cm;
4. Dodatnia ekspresja CD19 lub CD22 w tkance nowotworowej;
5. Osobnicy, u których nie ma efektu lub nawrót choroby po leczeniu CAR-T ukierunkowanym na pojedynczy cel, mogą być również włączeni do grupy.
6. Zatwierdzone terapie przeciwnowotworowe, takie jak ogólnoustrojowa chemioterapia, ogólnoustrojowa radioterapia i immunoterapia, zostały zakończone na co najmniej 2 tygodnie przed warunkiem wstępnym.
7. ECOG≤1;
8. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
9. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1×10^9/L;
10. liczba płytek krwi ≥ 50×10^9/l;
11. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 1×10^8/L;

12. Odpowiednia rezerwa funkcji narządów:

    1. GPT, GST ≤ 2,5 × UNL (górna granica normy);
    2. Klirens kreatyniny (metoda Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min;
    3. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× UNL;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% została stwierdzona za pomocą echokardiografii i nie stwierdzono klinicznie istotnego wysięku osierdziowego ani nieprawidłowości w EKG;
    5. Podstawowe nasycenie tlenem w naturalnym środowisku powietrza w pomieszczeniach > 92%;
13. Może ustalić dostęp żylny potrzebny do pobrania bez przeciwwskazań do pobrania leukocytów;
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wyniki testu ciążowego z moczu są ujemne przed badaniem przesiewowym i podaniem, a pacjentki zgadzają się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych co najmniej rok po infuzji; Mężczyźni z płodnością partnera muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji co najmniej rok po infuzji i unikać dawstwa nasienia;
15. Dobrowolne podpisanie świadomej zgody;

Kryteria wyłączenia:

Żaden z poniższych punktów nie zostanie uwzględniony w tym badaniu:

1. Inne nowotwory z wyjątkiem wyleczonego nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka piersi in situ lub innych nowotworów złośliwych z całkowitą remisją trwającą dłużej niż 5 lat);
2. Ciężkie zaburzenia psychiczne;
3. Historia chorób genetycznych, takich jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Shudder-Dale, zespół Costmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego;
4. Historia allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych;
5. Choroba serca z niewydolnością serca III-IV stopnia [klasyfikacja NYHA], zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie, niestabilna dusznica bolesna lub inne choroby serca z wyraźnymi objawami klinicznymi w ciągu roku przed przyjęciem;
6. Pacjenci z założonym na stałe cewnikiem lub rurką drenażową (taką jak rurka do nefrostomii przezskórnej, rurka do drenażu żółci lub cewnik do opłucnej/otrzewnej/osierdzia) powinni zostać wykluczeni. (Dozwolony jest specjalny cewnik do żyły centralnej);
7. Pacjenci z historią chłoniaka OUN, złośliwych komórek płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutów do mózgu;
8. Pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie, taką jak padaczka, niedokrwienie/krwotok mózgu, demencja, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca OUN;
9. Dodatni wynik któregokolwiek z następujących wirusologicznych testów ELISA: przeciwciała HIV, przeciwciała HCV, TPPA, HBsAg;
10. Aktywna infekcja wymagająca systematycznego leczenia w ciągu 2 tygodni przed pojedynczym pobraniem;
11. Pacjenci ze znaną ciężką reakcją alergiczną na cyklofosfamid lub fludarabinę lub zdiagnozowaną jako alergia;
12. Historia chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy), które powodują uszkodzenie narządów końcowych lub wymagają ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub leków modyfikujących chorobę układową w ciągu ostatnich 2 lat;
13. Obecność zwłóknienia płuc;
14. Pacjenci, którzy otrzymali inne leczenie w ramach badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed udziałem w tym badaniu, powinni zostać wykluczeni. Lub data podpisania świadomej zgody przypada w ciągu 5 okresów półtrwania od ostatniego zastosowania innego badania klinicznego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
15. Osoby, które słabo przestrzegają zaleceń z powodu czynników fizjologicznych, rodzinnych, społecznych, geograficznych i innych lub które nie są w stanie współpracować w ramach planu badania lub obserwacji;
16. Według uznania badacza występują powikłania wymagające ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (≥ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 6 miesięcy po tym badaniu klinicznym;
17. Kobieta karmiąca, która niechętnie przerywa karmienie piersią;
18. Wszelkie inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie.