CD19 und CD22 Dual-targeted CAR-T-Zellen für rezidiviertes oder refraktäres B-NHL

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen: 1) Männliche oder weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich kritischer Werte) 2) Probanden, die histologisch als diffus diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), transformiertes follikuläres Lymphom bestätigt wurden (TFL), primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL) und Mantelzell-Lymphom (MCL) ：

a) Refraktäres B-NHL: Probanden, bei denen die beste Reaktion auf die Standard-Erstlinienbehandlung PD ist (Personen, die die Erstlinienbehandlung nicht vertragen, werden nicht in diese Studie aufgenommen). Patienten, bei denen das beste Ansprechen auf mindestens vier Zyklen der Erstlinienbehandlung SD ist, mit einer Dauer der SD von weniger als 6 Monaten nach der letzten Behandlung. Patienten, bei denen das beste Ansprechen auf den letzten Behandlungszyklus der Zweitlinienbehandlung oder höhere Behandlungen PD ist oder das beste Ansprechen auf mindestens zwei Behandlungszyklen der Zweitlinienbehandlung oder höhere Behandlungen SD ist, mit einer SD-Dauer von weniger als 6 Monaten.

b） Rezidives B-NHL: Die durch Histopathologie bestätigten Krankheitsschübe bei Patienten, die nach einer systematischen Standardbehandlung und einer Zweitlinienbehandlung eine vollständige Remission erreichten. Oder die histopathologisch bestätigten Krankheitsrückfälle innerhalb von 1 Jahr nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (nicht auf das vorherige therapeutische Schema beschränkt) ； c） Die vorherige Behandlung muss CD20-monoklonale Antikörper (außer Patienten mit CD20-negativem B-Zell-NHL) und Anthracyclin umfassen d） Probanden mit TFL muss eine Chemotherapie erhaltenEinschlusskriterien： Die Probanden müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen：

1. Männliche oder weibliche Probanden zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich kritischer Werte)

2. Patienten, die histologisch als diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), transformiertes follikuläres Lymphom (TFL), primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL) und Mantelzell-Lymphom (MCL) bestätigt wurden:

   1. Refraktäres B-NHL: Probanden, bei denen die beste Reaktion auf die Standard-Erstlinienbehandlung PD ist (Personen, die die Erstlinienbehandlung nicht vertragen, werden nicht in diese Studie aufgenommen). Patienten, bei denen das beste Ansprechen auf mindestens vier Zyklen der Erstlinienbehandlung SD ist, mit einer Dauer der SD von weniger als 6 Monaten nach der letzten Behandlung. Patienten, bei denen das beste Ansprechen auf den letzten Behandlungszyklus der Zweitlinienbehandlung oder höhere Behandlungen PD ist oder das beste Ansprechen auf mindestens zwei Behandlungszyklen der Zweitlinienbehandlung oder höhere Behandlungen SD ist, mit einer SD-Dauer von weniger als 6 Monaten.
   2. Rezidives B-NHL: Die durch Histopathologie bestätigten Krankheitsschübe bei Patienten, die nach einer systematischen Standardbehandlung und einer Zweitlinienbehandlung eine vollständige Remission erreichten. Oder die Krankheit tritt histopathologisch bestätigt innerhalb von 1 Jahr nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation auf (nicht beschränkt auf das vorherige therapeutische Schema) ；
   3. Die vorherige Behandlung muss monoklonale CD20-Antikörper (außer Patienten mit CD20-negativem B-Zell-NHL) und Anthracyclin umfassen;
   4. Patienten mit TFL müssen vor der Transformation eine Chemotherapie erhalten und die obige Definition von Rückfall oder refraktär nach Transformation erfüllen.
3. Gemäß Lugano Response Criteria 2014 sollte mindestens ein auswertbarer Tumorherd vorhanden sein: der längste Durchmesser des intranodalen Herds > 1,5 cm, der längste Durchmesser des extranodalen Herds > 1,0 cm;
4. Positive Expression von CD19 oder CD22 im Tumorgewebe；
5. Personen, die nach einer Einzelziel-CAR-T-Behandlung keine Wirkung oder einen Rückfall zeigen, können ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden.
6. Zugelassene Antitumortherapien wie systemische Chemotherapie, systemische Strahlentherapie und Immuntherapie wurden mindestens 2 Wochen vor der Vorerkrankung abgeschlossen.
7. ECOG ≤1；
8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate；
9. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1×10^9/L；
10. Blutplättchenzahl ≥ 50×10^9/l;
11. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 1×10^8/L ；

12. Ausreichende Organfunktionsreserve :

    1. GPT, GST ≤ 2,5 × UNL (obere Normalgrenze)
    2. Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Methode）≥60 ml/min；
    3. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × UNL;
    4. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % wurde durch Echokardiographie diagnostiziert, und es gab keinen klinisch signifikanten Perikarderguss und keine EKG-Abnormalität;
    5. Grundsauerstoffsättigung in der natürlichen Raumluftumgebung > 92 %;
13. Es kann den für die Entnahme erforderlichen venösen Zugang ohne die Kontraindikationen der Leukozytenentnahme herstellen;
14. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sind die Ergebnisse im Urin-Schwangerschaftstest vor dem Screening und der Verabreichung negativ, und die Probanden stimmen zu, mindestens ein Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; Männliche Probanden mit Fruchtbarkeit des Partners müssen zustimmen, mindestens ein Jahr nach der Infusion wirksame Barriere-Verhütungsmethoden anzuwenden und eine Samenspende zu vermeiden;
15. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung;

Ausschlusskriterien:

Jeder der folgenden Punkte gilt als kein Eintrag in diese Studie:

1. Andere Tumore außer geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Brustgangkrebs in situ oder anderen bösartigen Tumoren mit vollständiger Remission von mehr als 5 Jahren)；
2. Schwere psychische Störungen
3. Eine Vorgeschichte genetischer Erkrankungen wie Fanconi-Anämie, Shudder-Dale-Syndrom, Costman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkversagenssyndrom;
4. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation；
5. Herzerkrankung mit Herzinsuffizienz Grad III-IV [NYHA-Klassifikation], Myokardinfarkt, Angioplastie oder Stentimplantation, instabile Angina pectoris oder andere Herzerkrankungen mit ausgeprägten klinischen Symptomen innerhalb eines Jahres vor Aufnahme;
6. Personen mit Verweilkathetern oder Drainageschläuchen (wie perkutanem Nephrostomieschlauch, Gallendrainageschlauch oder Pleura-/Peritoneum-/Perikardkatheter) sollten ausgeschlossen werden. (Spezieller zentraler Venenkatheter ist erlaubt)；
7. Personen mit einer Vorgeschichte von ZNS-Lymphomen, bösartigen Zellen im Liquor oder Hirnmetastasen;
8. Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte, wie Epilepsie, zerebraler Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des ZNS;
9. Jedes der folgenden virologischen ELISA-Ergebnisse ist positiv: HIV-Antikörper, HCV-Antikörper, TPPA, HBsAg；
10. Aktive Infektion, die eine systematische Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der Einzelentnahme erfordert;
11. Personen mit bekannten schweren allergischen Reaktionen auf Cyclophosphamid oder Fludarabin oder bei denen eine Allergie diagnostiziert wurde;
12. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die Endorganschäden verursachen oder in den letzten 2 Jahren systemische immunsuppressive Medikamente oder systemische krankheitsmodifizierende Medikamente erforderten;
13. Vorhandensein von Lungenfibrose;
14. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Teilnahme an dieser Studie eine andere klinische Studienbehandlung erhalten haben, sollten ausgeschlossen werden. Oder das Unterzeichnungsdatum der Einverständniserklärung liegt innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der letzten Anwendung einer anderen klinischen Studie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)；
15. Probanden mit schlechter Compliance aufgrund physiologischer, familiärer, sozialer, geografischer und anderer Faktoren oder solche, die nicht in der Lage sind, mit dem Studienplan oder der Nachsorge zu kooperieren;
16. Nach Ermessen des Prüfarztes treten innerhalb von 6 Monaten nach dieser klinischen Forschungsbehandlung Komplikationen auf, die eine systemische Kortikosteroidtherapie (≥ 5 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) oder andere immunsuppressive Medikamente erfordern;
17. Die stillende Frau, die widerwillig mit dem Stillen aufhört;
18. Jede andere Bedingung, die vom Ermittler als ungeeignet erachtet wird.