CD19 és CD22 kettős célzású CAR-T sejtek relapszusos vagy refrakter B-NHL-hez

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálatba való felvételhez: 1) 18 és 75 év közötti férfi vagy női alanyok (beleértve a kritikus értékeket is)）； 2) Diffúz diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), transzformált follikuláris limfómaként szövettanilag igazolt alanyok (TFL), elsődleges mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL) és köpenysejtes limfóma (MCL):

a) Refrakter B-NHL: Azok az alanyok, akiknél a standard első vonalbeli kezelésre a legjobb válasz a PD (azok, akik nem tolerálják az első vonalbeli kezelést, nem szerepelnek ebben a vizsgálatban). Azok az alanyok, akiknél a legjobb válasz legalább négy első vonalbeli kezelésre az SD, és az SD időtartama az utolsó kezelés után kevesebb, mint 6 hónap. Azok az alanyok, akiknél a legjobb válasz a második vonalbeli kezelés utolsó kúrájára vagy az azt meghaladó kezelésekre a PD, vagy a legjobb válasz legalább két második vonalbeli vagy magasabb kezelési kúrára az SD, az SD időtartama 6 hónapnál rövidebb.

b) Relapszusos B-NHL: A betegség kórszövettani vizsgálattal igazolt visszaesése azoknál az alanyoknál, akik standard szisztematikus kezelés és másodvonalbeli kezelés után teljes remissziót értek el. Vagy a vérképző őssejt-transzplantációt követő 1 éven belül kórszövettani vizsgálattal igazolt visszaesés (nem korlátozva az előző terápiás sémára) ； c） A korábbi kezelésnek tartalmaznia kell CD20 monoklonális antitestet (kivéve CD20 negatív B-sejtes NHL-ben szenvedő betegeket) és antraciklint； d） Alanyok A TFL-ben szenvedőknek kemoterápiában kell részesülniük. Bevonási kritériumok: Az alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálatba való felvételhez:

1. 18 és 75 év közötti férfi vagy női alanyok (beleértve a kritikus értékeket)；

2. Szövettanilag diffúz diffúz nagy B-sejtes limfómának (DLBCL), transzformált follikuláris limfómának (TFL), primer mediastinalis B-sejtes limfómának (PMBCL) és köpenysejtes limfómának (MCL) igazolt alanyok:

   1. Refrakter B-NHL: Azok az alanyok, akiknél a standard első vonalbeli kezelésre a legjobb válasz a PD (azok, akik nem tolerálják az első vonalbeli kezelést, nem szerepelnek ebben a vizsgálatban). Azok az alanyok, akiknél a legjobb válasz legalább négy első vonalbeli kezelésre az SD, és az SD időtartama az utolsó kezelés után kevesebb, mint 6 hónap. Azok az alanyok, akiknél a legjobb válasz a második vonalbeli kezelés utolsó kúrájára vagy az azt meghaladó kezelésekre a PD, vagy a legjobb válasz legalább két második vonalbeli vagy magasabb kezelési kúrára az SD, az SD időtartama 6 hónapnál rövidebb.
   2. Kiújult B-NHL: A betegség kórszövettani vizsgálattal igazolt visszaesése azoknál az alanyoknál, akik standard szisztematikus kezelés és másodvonalbeli kezelés után teljes remissziót értek el. Vagy a vérképző őssejt-transzplantációt követő 1 éven belül kórszövettani vizsgálattal igazolt betegség visszaesik (nem korlátozva az előző terápiás sémára) ；
   3. A korábbi kezelésnek tartalmaznia kell CD20 monoklonális antitestet (kivéve CD20 negatív B-sejtes NHL-ben szenvedő betegeket) és antraciklint.
   4. A TFL-ben szenvedő alanyoknak kemoterápiát kell kapniuk a transzformáció előtt, és meg kell felelniük a relapszus vagy a transzformáció után refrakter fenti definíciójának.
3. A 2014-es Lugano válaszkritériumok szerint legalább egy értékelhető tumorfókusznak kell lennie: az intranodális fókusz leghosszabb átmérője > 1,5 cm, az extranodális fókusz leghosszabb átmérője > 1,0 cm；
4. CD19 vagy CD22 pozitív expressziója tumorszövetben；
5. A csoportba sorolhatók azok az alanyok is, akiknek nincs hatása vagy visszaesnek az egycélú CAR-T kezelés után.
6. A jóváhagyott daganatellenes terápiákat, például a szisztémás kemoterápiát, a szisztémás sugárkezelést és az immunterápiát legalább 2 héttel az előfeltétel előtt befejezték.
7. ECOG≤1；
8. Várható élettartam ≥ 3 hónap；
9. Neutrophil abszolút szám ≥ 1×10^9/l；
10. vérlemezkeszám ≥ 50×10^9/l；
11. Abszolút limfocitaszám ≥ 1×10^8/L；

12. Megfelelő szervfunkció tartalék:

    1. GPT, GST ≤ 2,5× UNL (normál felső határa)；
    2. Kreatinin clearance (Cockcroft Gault módszer) ≥ 60 ml/perc；
    3. Szérum összbilirubin ≤1,5× UNL；
    4. A ≥ 50%-os bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) echokardiográfiával diagnosztizálták, és nem volt klinikailag jelentős szívburok folyadékgyülem és EKG-eltérés.
    5. Az alapvető oxigéntelítettség beltéri természetes levegőben > 92%；
13. Lehetővé teszi a gyűjtéshez szükséges vénás hozzáférést a leukocitagyűjtés ellenjavallatai nélkül.
14. Fogamzóképes korú női alanyok esetében a vizeletben végzett terhességi teszt eredménye negatív a szűrés és a beadás előtt, és az alanyok vállalják, hogy az infúzió beadása után legalább egy évvel hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak; A partnerük termékenységével rendelkező férfi alanyoknak legalább egy évvel az infúzió után el kell fogadniuk a hatékony fogamzásgátlási módszereket, és kerülniük kell a spermiumok adományozását；
15. A tájékozott beleegyezés önkéntes aláírása;

Kizárási kritériumok:

A következő pontok bármelyike ​​nem tekinthető ebbe a tanulmányba való belépésnek:

1. Egyéb daganatok, kivéve a gyógyított nem melanómás bőrrákot, méhnyakrákot in situ, felületes hólyagrákot, in situ emlőrákot vagy más rosszindulatú daganatokat, amelyeknek teljes remissziója több mint 5 év)
2. Súlyos mentális zavarok!
3. Genetikai betegségek, például Fanconi-vérszegénység, Shudder-Dale-szindróma, Costman-szindróma vagy bármely más ismert csontvelő-elégtelenség szindróma a kórtörténetében;
4. Az allogén őssejt-transzplantáció története；
5. Szívbetegség III-IV. fokú szívelégtelenséggel [NYHA besorolás], szívinfarktus, angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy más szívbetegség, amely a felvétel előtt egy éven belül szembetűnő klinikai tünetekkel jár;
6. Ki kell zárni azokat az alanyokat, akiknél bármilyen állandó katéter vagy drenázscső (például perkután nephrostomia cső, epeelvezető cső vagy mellhártya/hashártya/pericardium katéter) van. (Speciális központi vénás katéter megengedett)；
7. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri limfóma, rosszindulatú CSF-sejtek vagy agyi metasztázis szerepel;
8. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri betegség szerepel, mint például epilepszia, agyi ischaemia/vérzés, demencia, kisagyi betegség vagy bármely, a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség;
9. A következő virológiai ELISA eredmények bármelyike ​​pozitív: HIV antitest, HCV antitest, TPPA, HBsAg；
10. Aktív fertőzés, amely szisztematikus kezelést igényel 2 héten belül az egyszeri begyűjtés előtt；
11. Olyan alanyok, akiknél ismerten súlyos allergiás reakciók léptek fel ciklofoszfamidra vagy fludarabinra, vagy akiknél allergiát diagnosztizáltak;
12. Autoimmun betegségek anamnézisében (pl. Crohn-betegség, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus), amelyek végszervkárosodást okoznak, vagy szisztémás immunszuppresszív vagy szisztémás betegséget módosító gyógyszereket igényelnek az elmúlt 2 évben;
13. Tüdőfibrózis jelenléte；
14. Ki kell zárni azokat az alanyokat, akik a vizsgálatban való részvételt megelőző 4 héten belül más klinikai vizsgálati kezelésben részesültek. Vagy a beleegyezés aláírásának dátuma egy másik klinikai vizsgálat utolsó alkalmazásától számított 5 felezési időn belül van (amelyik hosszabb)；
15. Fiziológiai, családi, társadalmi, földrajzi és egyéb tényezők miatt gyenge megfelelőségű alanyok, vagy akik nem tudnak együttműködni a vizsgálati tervvel vagy a nyomon követéssel；
16. A vizsgáló döntése szerint a klinikai kutatási kezelést követő 6 hónapon belül szisztémás kortikoszteroid terápiát (≥ 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű más kortikoszteroid dózis) vagy más immunszuppresszív gyógyszert igénylő szövődmények léphetnek fel.
17. A szoptató nő, aki nem szívesen hagyja abba a szoptatást；
18. Minden egyéb, a vizsgáló által alkalmatlannak ítélt állapot.