Células CAR-T de doble diana CD19 y CD22 para LNH-B recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para su inclusión en el estudio: 1) Sujetos masculinos o femeninos entre las edades de 18 y 75 años (incluidos los valores críticos); 2) Sujetos confirmados histológicamente como linfoma difuso difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL), linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL) y linfoma de células del manto (MCL):

a) LNH-B refractario: Sujetos cuya mejor respuesta al tratamiento de primera línea estándar es la EP (aquellos que no toleran el tratamiento de primera línea no se incluirán en este estudio). Sujetos en los que la mejor respuesta a al menos cuatro ciclos de tratamiento de primera línea es SD, con una duración de SD inferior a 6 meses después del último tratamiento. Sujetos en los que la mejor respuesta al último ciclo de tratamiento de segunda línea o tratamientos superiores es DP o la mejor respuesta a al menos dos ciclos de tratamiento de segunda línea o tratamientos superiores es SD, con una duración de SD inferior a 6 meses.

b) LNH-B recidivante: la enfermedad recae confirmada por histopatología en sujetos que lograron una remisión completa después del tratamiento sistemático estándar y el tratamiento de segunda línea. O la enfermedad recae confirmada por histopatología dentro de 1 año después del trasplante de células madre hematopoyéticas (no limitado al régimen terapéutico anterior) ； c） El tratamiento previo debe incluir anticuerpos monoclonales CD20 (excepto pacientes con LNH de células B CD20 negativas) y antraciclina; d) Sujetos con TFL deben recibir quimioterapia Criterios de inclusión: Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para la inclusión en el estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos entre las edades de 18 y 75 (incluidos los valores críticos);

2. Sujetos confirmados histológicamente como linfoma difuso difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL), linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL) y linfoma de células del manto (MCL):

   1. LNH-B refractario: Sujetos cuya mejor respuesta al tratamiento estándar de primera línea es la EP (aquellos que no toleran el tratamiento de primera línea no se incluirán en este estudio). Sujetos en los que la mejor respuesta a al menos cuatro ciclos de tratamiento de primera línea es SD, con una duración de SD inferior a 6 meses después del último tratamiento. Sujetos en los que la mejor respuesta al último ciclo de tratamiento de segunda línea o tratamientos superiores es DP o la mejor respuesta a al menos dos ciclos de tratamiento de segunda línea o tratamientos superiores es SD, con una duración de SD inferior a 6 meses.
   2. LNH-B recidivante: la enfermedad recae confirmada por histopatología en sujetos que lograron una remisión completa después del tratamiento sistemático estándar y el tratamiento de segunda línea. O la enfermedad recae confirmada por histopatología dentro de 1 año después del trasplante de células madre hematopoyéticas (no limitado al régimen terapéutico anterior) ；
   3. El tratamiento previo debe incluir anticuerpos monoclonales CD20 (excepto pacientes con LNH de células B negativas para CD20) y antraciclina;
   4. Los sujetos con TFL deben recibir quimioterapia antes de la transformación y cumplir con la definición anterior de recaída o refractario después de la transformación.
3. De acuerdo con los criterios de respuesta de Lugano de 2014, debe haber al menos un foco tumoral evaluable: el diámetro más largo del foco intraganglionar > 1,5 cm, el diámetro más largo del foco extraganglionar > 1,0 cm;
4. Expresión positiva de CD19 o CD22 en tejido tumoral;
5. Los sujetos que no tienen ningún efecto o recaen después del tratamiento con CAR-T de un solo objetivo también pueden incluirse en el grupo.
6. Las terapias antitumorales aprobadas, como la quimioterapia sistémica, la radioterapia sistémica y la inmunoterapia, se han completado durante al menos 2 semanas antes de la condición previa.
7. ECOG≤1;
8. Esperanza de vida ≥ 3 meses;
9. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1×10^9/L;
10. recuento de plaquetas ≥ 50×10^9/L;
11. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 1 × 10^8/L;

12. Reserva adecuada de funciones orgánicas:

    1. GPT, GST ≤ 2,5 × UNL (límite normal superior);
    2. Depuración de creatinina (método de Cockcroft Gault) ≥60 ml/min;
    3. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× UNL;
    4. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% fue diagnosticada por ecocardiografía, y no hubo derrame pericárdico clínicamente significativo ni anomalías en el ECG;
    5. Saturación básica de oxígeno en ambientes de aire interior natural > 92%;
13. Puede establecer el acceso venoso necesario para la recolección sin las contraindicaciones de la recolección de leucocitos;
14. Para mujeres en edad fértil, los resultados son negativos en la prueba de embarazo en orina antes de la selección y administración, y los sujetos aceptan tomar medidas anticonceptivas efectivas al menos un año después de la infusión; Los sujetos masculinos con parejas fértiles deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera efectivos al menos un año después de la infusión y evitar la donación de esperma;
15. Firma voluntaria del consentimiento informado;

Criterio de exclusión:

Cualquiera de los siguientes puntos se considerará como no entrada en este estudio:

1. Otros tumores, excepto el cáncer de piel no melanoma curado, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de conducto mamario in situ u otros tumores malignos con remisión completa de más de 5 años);
2. Trastornos mentales graves;
3. Antecedentes de enfermedades genéticas como la anemia de Fanconi, el síndrome de Shudder-Dale, el síndrome de Costman o cualquier otro síndrome conocido de insuficiencia de la médula ósea;
4. Historia del trasplante alogénico de células madre;
5. Enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca de grado III-IV [clasificación NYHA], infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas con síntomas clínicos prominentes dentro del año anterior a la admisión;
6. Deben excluirse los sujetos con cualquier catéter permanente o tubo de drenaje (como un tubo de nefrostomía percutánea, un tubo de drenaje de bilis o un catéter de pleura/peritoneo/pericardio). (Se permite un catéter venoso central especial)；
7. Sujetos con antecedentes de linfoma del SNC, células malignas del LCR o metástasis cerebral;
8. Sujetos con antecedentes de enfermedad del SNC, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al SNC;
9. Cualquiera de los siguientes resultados ELISA virológicos es positivo: anticuerpos contra el VIH, anticuerpos contra el VHC, TPPA, HBsAg;
10. Infección activa que requiere tratamiento sistemático dentro de las 2 semanas anteriores a la recolección única;
11. Sujetos con reacciones alérgicas graves conocidas a ciclofosfamida o fludarabina, o diagnosticadas como alergia;
12. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que causan daño en órganos diana o requieren medicamentos inmunosupresores sistémicos o medicamentos modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años;
13. Presencia de fibrosis pulmonar;
14. Los sujetos que hayan recibido otro tratamiento de ensayo clínico dentro de las 4 semanas antes de participar en este ensayo deben ser excluidos. O la fecha de firma del consentimiento informado está dentro de las 5 semividas de la última aplicación de otro ensayo clínico (lo que sea más largo);
15. Sujetos con bajo cumplimiento debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos y otros, o aquellos incapaces de cooperar con el plan de estudio o seguimiento;
16. A criterio del investigador, existen complicaciones que requieren terapia con corticosteroides sistémicos (≥ 5 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticosteroides) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 6 meses posteriores a este tratamiento de investigación clínica;
17. La mujer lactante que se resiste a dejar de amamantar;
18. Cualquier otra condición que el investigador considere inadecuada.