CD19- ja CD22-kaksoiskohdistetut CAR-T-solut uusiutuneelle tai tulenkestävälle B-NHL:lle

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöiden on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta ne voidaan ottaa mukaan tutkimukseen: 1) 18–75-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt (mukaan lukien kriittiset arvot)）； 2) Koehenkilöt, jotka on histologisesti vahvistettu diffuusi diffuusi suursolulymfooma (DLBCL), transformoitunut follikulaarinen lymfooma (TFL), primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma (PMBCL) ja vaippasolulymfooma (MCL):

a) Refractory B-NHL: Koehenkilöt, joiden paras vaste tavalliseen ensilinjan hoitoon on PD (niitä, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa, ei sisällytetä tähän tutkimukseen). Koehenkilöt, joiden paras vaste vähintään neljälle ensilinjan hoitojaksolle on SD, ja SD:n kesto on alle 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen. Potilaat, joiden paras vaste viimeiseen toisen linjan hoitojaksoon tai sitä korkeampiin hoitoihin on PD tai paras vaste vähintään kahdelle toisen linjan hoitojaksolle tai sitä korkeammalle hoidolle, on SD, SD:n kesto alle 6 kuukautta.

b) Relapsoitunut B-NHL: Taudin uusiutuminen, jonka histopatologia vahvistaa koehenkilöillä, jotka saavuttivat täydellisen remission tavanomaisen systemaattisen hoidon ja toisen linjan hoidon jälkeen. Tai sairaus uusiutuu histopatologisesti vuoden sisällä hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen (ei rajoitu edelliseen hoito-ohjelmaan) ； c） Aiemman hoidon tulee sisältää CD20 monoklonaalinen vasta-aine (paitsi potilaat, joilla on CD20-negatiivinen B-solujen NHL) ja antrasykliini； d） Koehenkilöt TFL-potilaiden on saatava kemoterapiaa Osallistumiskriteerit: Tutkittavien on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. 18–75-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt (mukaan lukien kriittiset arvot)；

2. Koehenkilöt, jotka on histologisesti vahvistettu diffuusiksi diffuusiksi suurisolulymfoomaksi (DLBCL), transformoituneeksi follikulaariseksi lymfoomaksi (TFL), primaariseksi välikarsinan B-solulymfoomaksi (PMBCL) ja vaippasolulymfoomaksi (MCL):

   1. Refractory B-NHL: Koehenkilöt, joista paras vaste tavalliseen ensilinjan hoitoon on PD (niitä, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa, ei oteta mukaan tähän tutkimukseen). Koehenkilöt, joiden paras vaste vähintään neljälle ensilinjan hoitojaksolle on SD, ja SD:n kesto on alle 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen. Potilaat, joiden paras vaste viimeiseen toisen linjan hoitojaksoon tai sitä korkeampiin hoitoihin on PD tai paras vaste vähintään kahdelle toisen linjan hoitojaksolle tai sitä korkeammalle hoidolle, on SD, SD:n kesto alle 6 kuukautta.
   2. Relapsoitunut B-NHL: Taudin uusiutuminen, jonka histopatologia on vahvistanut koehenkilöillä, jotka saavuttivat täydellisen remission tavanomaisen systemaattisen hoidon ja toisen linjan hoidon jälkeen. Tai sairaus uusiutuu histopatologisesti vahvistamana vuoden sisällä hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen (ei rajoitu edelliseen hoito-ohjelmaan) ；
   3. Aiemman hoidon tulee sisältää monoklonaalinen CD20-vasta-aine (paitsi potilaat, joilla on CD20-negatiivinen B-solujen NHL) ja antrasykliini；
   4. Potilaiden, joilla on TFL, on saatava kemoterapiaa ennen transformaatiota, ja heidän on täytettävä yllä oleva relapsin tai refraktaarisen määritelmän transformaation jälkeen.
3. Luganon vastekriteerien 2014 mukaan tulee olla vähintään yksi arvioitava kasvainfokus: pisin intranodaalisen fokuksen halkaisija > 1,5 cm, pisin ekstranodaalisen fokuksen halkaisija > 1,0 cm；
4. CD19:n tai CD22:n positiivinen ilmentyminen kasvainkudoksessa；
5. Ryhmään voidaan sisällyttää myös koehenkilöt, joilla ei ole vaikutusta tai jotka uusiutuvat yhden kohteen CAR-T-hoidon jälkeen.
6. Hyväksytyt kasvainten vastaiset hoidot, kuten systeeminen kemoterapia, systeeminen sädehoito ja immunoterapia, on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ennakkoehtoa.
7. ECOG≤1；
8. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta；
9. Neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1×10^9/l；
10. verihiutaleiden määrä ≥ 50×10^9/l；
11. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 1×10^8/l；

12. Riittävä elimen toimintareservi:

    1. GPT, GST ≤ 2,5× UNL (normaalin yläraja)；
    2. Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gault -menetelmä）≥60 ml/min；
    3. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5× UNL；
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % diagnosoitiin kaikukardiografialla, eikä kliinisesti merkittävää perikardiaalista effuusiota eikä EKG-poikkeavuutta esiintynyt；
    5. Perushappisaturaatio sisäilman luonnollisessa ympäristössä > 92 %；
13. Se voi luoda keräämiseen tarvittavan laskimopääsyn ilman leukosyyttien keräämisen vasta-aiheita；
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä virtsaraskaustestin tulokset ovat negatiiviset ennen seulontaa ja antamista, ja koehenkilöt sitoutuvat käyttämään tehokkaita ehkäisytoimenpiteitä vähintään vuoden kuluttua infuusion jälkeen; Miesten, joilla on kumppaninsa hedelmällisyys, on suostuttava käyttämään tehokkaita esteehkäisymenetelmiä vähintään vuoden kuluttua infuusion jälkeen ja vältettävä siittiöiden luovuttamista；
15. Tietoon perustuvan suostumuksen vapaaehtoinen allekirjoittaminen;

Poissulkemiskriteerit:

Mitään seuraavista kohdista ei pidetä tähän tutkimukseen osallistuvana:

1. Muut kasvaimet paitsi parannettu ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, rintatiesyöpä in situ tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, joiden täydellinen remissio on yli 5 vuotta)；
2. Vakavat mielenterveyden häiriöt!
3. Anamneesissa geneettisiä sairauksia, kuten Fanconi-anemia, Shudder-Dale-oireyhtymä, Costmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä；
4. Allogeenisen kantasolusiirron historia；
5. Sydänsairaus, johon liittyy asteen III-IV sydämen vajaatoiminta [NYHA-luokitus], sydäninfarkti, angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muut sydänsairaudet, joilla on selviä kliinisiä oireita vuoden sisällä ennen vastaanottoa；
6. Potilaat, joilla on pysyvä katetri tai tyhjennysputki (kuten perkutaaninen nefrostomiaputki, sappiputki tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiumin katetri), tulee sulkea pois. (Erityinen keskuslaskimokatetri on sallittu)；
7. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston lymfooma, pahanlaatuisia CSF-soluja tai aivometastaaseja；
8. Potilaat, joilla on ollut keskushermostosairaus, kuten epilepsia, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto;
9. Mikä tahansa seuraavista virologisista ELISA-tuloksista on positiivinen: HIV-vasta-aine, HCV-vasta-aine, TPPA, HBsAg；
10. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa 2 viikon sisällä ennen kertakeräystä；
11. Potilaat, joilla tiedetään olevan vakavia allergisia reaktioita syklofosfamidille tai fludarabiinille tai jotka on diagnosoitu allergiaksi；
12. Autoimmuunisairauksien historia (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus), jotka aiheuttavat elinvaurioita tai vaativat systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai systeemisiä sairauksia modifioivia lääkkeitä viimeisen kahden vuoden aikana；
13. Keuhkofibroosin esiintyminen；
14. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet muuta kliinisen tutkimuksen hoitoa 4 viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen osallistumista, tulee sulkea pois. Tai tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivä on 5 puoliintumisajan sisällä toisen kliinisen tutkimuksen viimeisestä hakemuksesta (sen mukaan kumpi on pidempi)；
15. Koehenkilöt, joiden hoitomyöntyvyys on huono fysiologisten, perheiden, sosiaalisten, maantieteellisten ja muiden tekijöiden vuoksi tai jotka eivät pysty tekemään yhteistyötä tutkimussuunnitelman tai seurannan kanssa；
16. Tutkijan harkinnan mukaan komplikaatioita, jotka edellyttävät systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 5 mg / vrk prednisonia tai vastaava annos muita kortikosteroideja) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 6 kuukauden sisällä tästä kliinisestä tutkimushoidosta,
17. Imettävä nainen, joka ei halua lopettaa imetystä；
18. Kaikki muut olosuhteet, jotka tutkija pitää sopimattomina.