CD19 en CD22 Dual-targeted CAR-T-cellen voor recidiverende of refractaire B-NHL

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen: 1) Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen de 18 en 75 jaar (inclusief kritische waarden); 2) Proefpersonen waarvan histologisch is bevestigd dat ze diffuus diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), getransformeerd folliculair lymfoom zijn (TFL), primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL) en mantelcellymfoom (MCL):

a） Refractaire B-NHL: Proefpersonen waarvan de beste respons op standaard eerstelijnsbehandeling PD is (degenen die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling zullen niet in dit onderzoek worden opgenomen). Proefpersonen waarvan de beste respons op ten minste vier kuren eerstelijnsbehandeling SD is, met een duur van SD minder dan 6 maanden na de laatste behandeling. Proefpersonen waarvan de beste respons op de laatste kuur van tweedelijnsbehandeling of bovenstaande behandelingen PD is of de beste respons op ten minste twee kuren van tweedelijnsbehandeling of bovenstaande behandelingen SD is, met een duur van SD van minder dan 6 maanden.

b) Recidiverende B-NHL: de ziekte recidief bevestigd door histopathologie bij proefpersonen die volledige remissie bereikten na standaard systematische behandeling en tweedelijnsbehandeling. Of de ziekte keert terug, bevestigd door histopathologie binnen 1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie (niet beperkt tot het vorige therapeutische regime) ； c） Eerdere behandeling moet monoklonaal antilichaam CD20 omvatten (behalve patiënten met CD20-negatieve B-cel NHL) en anthracycline ； d) Proefpersonen met TFL moet chemotherapie krijgen Opnamecriteria： Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende criteria voor opname in het onderzoek:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen de 18 en 75 jaar (inclusief kritische waarden);

2. Onderwerpen histologisch bevestigd als diffuus diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), getransformeerd folliculair lymfoom (TFL), primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL) en mantelcellymfoom (MCL):

   1. Refractaire B-NHL: Proefpersonen waarvan de beste reactie op standaard eerstelijnsbehandeling PD is (degenen die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling zullen niet in deze studie worden opgenomen). Proefpersonen waarvan de beste respons op ten minste vier kuren eerstelijnsbehandeling SD is, met een duur van SD minder dan 6 maanden na de laatste behandeling. Proefpersonen waarvan de beste respons op de laatste kuur van tweedelijnsbehandeling of bovenstaande behandelingen PD is of de beste respons op ten minste twee kuren van tweedelijnsbehandeling of bovenstaande behandelingen SD is, met een duur van SD van minder dan 6 maanden.
   2. Recidiverende B-NHL: de recidief van de ziekte bevestigd door histopathologie bij proefpersonen die volledige remissie bereikten na standaard systematische behandeling en tweedelijnsbehandeling. Of de ziekte keert terug, bevestigd door histopathologie binnen 1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie (niet beperkt tot het vorige therapeutische regime);
   3. Eerdere behandeling moet monoklonaal antilichaam CD20 omvatten (behalve patiënten met CD20-negatieve B-cel NHL) en anthracycline;
   4. Proefpersonen met TFL moeten chemotherapie krijgen vóór transformatie en voldoen aan de bovenstaande definitie van terugval of refractair na transformatie.
3. Volgens Lugano-responscriteria 2014 moet er ten minste één evalueerbare tumorfocus zijn: de langste diameter van intranodale focus> 1,5 cm, de langste diameter van extranodale focus> 1,0 cm;
4. Positieve expressie van CD19 of CD22 in tumorweefsel;
5. Ook proefpersonen die geen effect hebben of terugvallen na single-target CAR-T-behandeling kunnen in de groep worden opgenomen.
6. Goedgekeurde antitumortherapieën, zoals systemische chemotherapie, systemische radiotherapie en immunotherapie, zijn ten minste 2 weken vóór de aandoening voltooid.
7. ECOG≤1;
8. Levensverwachting ≥ 3 maanden;
9. Neutrofielen absoluut aantal ≥ 1×10^9/L;
10. aantal bloedplaatjes ≥ 50×10^9/L;
11. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 1×10^8/L;

12. Voldoende orgaanfunctiereserve:

    1. GPT, GST ≤ 2,5× UNL (bovenste normale limiet);
    2. Creatinineklaring (Cockcroft Gault-methode) ≥60 ml/min;
    3. Serum totaal bilirubine ≤1.5× UNL;
    4. De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% werd gediagnosticeerd door echocardiografie en er was geen klinisch significante pericardiale effusie en ECG-afwijking;
    5. Basiszuurstofverzadiging in natuurlijke lucht binnenshuis > 92%;
13. Het kan de veneuze toegang tot stand brengen die nodig is voor het verzamelen zonder de contra-indicaties van het verzamelen van leukocyten;
14. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd zijn de resultaten negatief in de urine-zwangerschapstest vóór screening en toediening, en de proefpersonen stemmen ermee in om ten minste één jaar na de infusie effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen; Mannelijke proefpersonen met vruchtbaarheid van de partner moeten ermee instemmen om ten minste één jaar na de infusie effectieve barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken en spermadonatie te vermijden;
15. Vrijwillige ondertekening van geïnformeerde toestemming;

Uitsluitingscriteria:

Elk van de volgende punten wordt beschouwd als geen deelname aan deze studie:

1. Andere tumoren behalve genezen niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker in situ, oppervlakkige blaaskanker, borstkanker in situ of andere kwaadaardige tumoren met volledige remissie van meer dan 5 jaar);
2. Ernstige psychische stoornissen;
3. Een geschiedenis van genetische ziekten zoals Fanconi-anemie, Shudder-Dale-syndroom, Costman-syndroom of enig ander bekend beenmergfalensyndroom;
4. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie;
5. Hartziekte met graad III-IV hartfalen [NYHA-classificatie], myocardinfarct, angioplastiek of stenting, instabiele angina pectoris of andere hartaandoeningen met prominente klinische symptomen binnen een jaar voor opname;
6. Proefpersonen met een verblijfskatheter of drainageslang (zoals percutane nefrostomieslang, galdrainageslang of pleura/peritoneum/pericardiumkatheter) moeten worden uitgesloten. (Speciale centrale veneuze katheter is toegestaan);
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van CZS-lymfoom, CSF-kwaadaardige cellen of hersenmetastasen;
8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte, zoals epilepsie, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is;
9. Een van de volgende virologische ELISA-resultaten is positief: HIV-antilichaam, HCV-antilichaam, TPPA, HBsAg;
10. Actieve infectie die een systematische behandeling vereist binnen 2 weken vóór de eenmalige afname;
11. Onderwerpen met bekende ernstige allergische reacties op cyclofosfamide of fludarabine, of gediagnosticeerd als allergie;
12. Geschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes) die schade aan eindorganen veroorzaken of waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische immunosuppressieve medicijnen of systemische ziektemodificerende medicijnen nodig zijn;
13. Aanwezigheid van longfibrose;
14. Proefpersonen die binnen 4 weken voor deelname aan deze studie een andere klinische proefbehandeling hebben ondergaan, moeten worden uitgesloten. Of de ondertekeningsdatum van de geïnformeerde toestemming is binnen 5 halfwaardetijden na de laatste toepassing van een andere klinische proef (afhankelijk van welke langer is);
15. Onderwerpen met een slechte therapietrouw als gevolg van fysiologische, familiale, sociale, geografische en andere factoren, of degenen die niet kunnen meewerken aan het studieplan of de follow-up;
16. Naar goeddunken van de onderzoeker zijn er complicaties die systemische corticosteroïdtherapie vereisen (≥ 5 mg / dag prednison of een equivalente dosis van andere corticosteroïden) of andere immunosuppressiva binnen 6 maanden na deze klinische onderzoeksbehandeling;
17. De zogende vrouw die aarzelt om te stoppen met borstvoeding;
18. Elke andere aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd.