CD19 a CD22 Duálně cílené CAR-T buňky pro recidivující nebo refrakterní B-NHL

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení do studie: 1) Subjekty mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 75 let (včetně kritických hodnot) 2) Subjekty histologicky potvrzené jako difuzní difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), transformovaný folikulární lymfom (TFL), primární lymfom mediastinálních B buněk (PMBCL) a lymfom z plášťových buněk (MCL):

a） Refrakterní B-NHL: Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na standardní léčbu první linie je PD (ti, kteří netolerují léčbu první linie, nebudou do této studie zahrnuti). Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na alespoň čtyři cykly léčby první linie je SD, s dobou trvání SD méně než 6 měsíců po poslední léčbě. Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na poslední cyklus léčby druhé linie nebo výše uvedené léčby je PD nebo nejlepší odpověď na alespoň dva cykly léčby druhé linie nebo výše léčby, je SD, s délkou trvání SD kratší než 6 měsíců.

b) Relaps B-NHL: Recidiva onemocnění potvrzená histopatologií u jedinců, kteří dosáhli kompletní remise po standardní systematické léčbě a léčbě druhé linie. Nebo recidiva onemocnění potvrzená histopatologií do 1 roku po transplantaci krvetvorných buněk (bez omezení na předchozí terapeutický režim) ； c） Předchozí léčba musí zahrnovat CD20 monoklonální protilátku (kromě pacientů s CD20 negativní B buněčnou NHL) a antracyklin； d） Subjekty s TFL musí podstoupit chemoterapii Kritéria pro zařazení: Subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení do studie:

1. Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let (včetně kritických hodnot)

2. Subjekty histologicky potvrzené jako difuzní difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), transformovaný folikulární lymfom (TFL), primární mediastinální B buněčný lymfom (PMBCL) a lymfom z plášťových buněk (MCL) ：

   1. Refrakterní B-NHL: Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na standardní léčbu první linie je PD (ti, kteří netolerují léčbu první linie, nebudou do této studie zahrnuti). Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na alespoň čtyři cykly léčby první linie je SD, s dobou trvání SD méně než 6 měsíců po poslední léčbě. Subjekty, z nichž nejlepší odpověď na poslední cyklus léčby druhé linie nebo výše uvedené léčby je PD nebo nejlepší odpověď na alespoň dva cykly léčby druhé linie nebo výše léčby, je SD, s délkou trvání SD kratší než 6 měsíců.
   2. Relaps B-NHL: Recidiva onemocnění potvrzená histopatologií u jedinců, kteří dosáhli kompletní remise po standardní systematické léčbě a léčbě druhé linie. Nebo histopatologicky potvrzená recidiva onemocnění do 1 roku po transplantaci krvetvorných buněk (bez omezení na předchozí terapeutický režim) ；
   3. Předchozí léčba musí zahrnovat CD20 monoklonální protilátku (kromě pacientů s CD20 negativní B lymfocytární NHL) a antracykliny；
   4. Subjekty s TFL musí před transformací podstoupit chemoterapii a splňovat výše uvedenou definici relapsu nebo refrakterní po transformaci.
3. Podle kritérií Lugano odezvy 2014 by mělo existovat alespoň jedno vyhodnotitelné ohnisko nádoru: nejdelší průměr intranodálního ohniska > 1,5 cm, nejdelší průměr extranodálního ohniska > 1,0 cm；
4. Pozitivní exprese CD19 nebo CD22 v nádorové tkáni；
5. Do skupiny mohou být zahrnuti i jedinci, kteří nemají žádný účinek nebo recidivují po jednocílové léčbě CAR-T.
6. Schválené protinádorové terapie, jako je systémová chemoterapie, systémová radioterapie a imunoterapie, byly dokončeny alespoň 2 týdny před předpokladem.
7. ECOG≤1；
8. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce；
9. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1×10^9/l；
10. počet krevních destiček ≥ 50×10^9/l；
11. Absolutní počet lymfocytů ≥ 1×10^8/l ；

12. Přiměřená rezerva funkce orgánů:

    1. GPT, GST ≤ 2,5× UNL（horní normální limit）；
    2. Clearance kreatininu (Cockcroftova Gaultova metoda）≥60 ml/min；
    3. Celkový bilirubin v séru ≤1,5× UNL；
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % byla diagnostikována echokardiograficky a nebyl zjištěn žádný klinicky významný perikardiální výpotek a abnormalita EKG；
    5. Základní saturace kyslíkem v přirozeném vnitřním prostředí vzduchu > 92 %；
13. Může zajistit žilní přístup potřebný pro odběr bez kontraindikací odběru leukocytů；
14. U ženských subjektů v plodném věku jsou výsledky těhotenského testu moči před screeningem a podáním negativní a subjekty souhlasí s tím, že přijmou účinná antikoncepční opatření alespoň jeden rok po infuzi; Muži s partnerskou plodností musí souhlasit s používáním účinných metod bariérové ​​antikoncepce nejméně jeden rok po infuzi a vyhýbat se dárcovství spermatu；
15. Dobrovolné podepsání informovaného souhlasu;

Kritéria vyloučení:

Kterýkoli z následujících bodů bude považován za zákaz vstupu do této studie:

1. Jiné nádory kromě vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prsních kanálků in situ nebo jiných maligních nádorů s kompletní remisí delší než 5 let)；
2. Těžké duševní poruchy;
3. Anamnéza genetických onemocnění, jako je Fanconiho anémie, Shudder-Daleův syndrom, Costmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně；
4. Historie alogenní transplantace kmenových buněk；
5. Srdeční onemocnění se srdečním selháním stupně III-IV [klasifikace NYHA], infarkt myokardu, angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris nebo jiná srdeční onemocnění s výraznými klinickými příznaky během jednoho roku před přijetím；
6. Je třeba vyloučit subjekty s jakýmkoli zavedeným katétrem nebo drenážní trubicí (jako je perkutánní nefrostomická trubice, žlučová drenáž nebo pleura/peritoneum/perikardový katetr). (Speciální centrální žilní katétr je povolen)；
7. Jedinci s anamnézou lymfomu CNS, maligních buněk CSF nebo mozkových metastáz；
8. Jedinci s anamnézou onemocnění CNS, jako je epilepsie, mozková ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS；
9. Jakýkoli z následujících virologických výsledků ELISA je pozitivní: HIV protilátka, HCV protilátka, TPPA, HBsAg；
10. Aktivní infekce vyžadující systematickou léčbu do 2 týdnů před jednorázovým odběrem；
11. Jedinci se známými závažnými alergickými reakcemi na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo diagnostikovanými jako alergie；
12. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes), které způsobují poškození koncových orgánů nebo vyžadují systémové imunosupresivní léky nebo léky modifikující systémová onemocnění v posledních 2 letech；
13. Přítomnost plicní fibrózy；
14. Subjekty, které podstoupily jinou léčbu v rámci klinické studie během 4 týdnů před účastí v této studii, by měly být vyloučeny. Nebo datum podpisu informovaného souhlasu je do 5 poločasů od poslední aplikace jiného klinického hodnocení (podle toho, co je delší)；
15. Subjekty se špatnou compliance v důsledku fyziologických, rodinných, sociálních, geografických a jiných faktorů nebo ti, kteří nejsou schopni spolupracovat se studijním plánem nebo sledováním；
16. Podle uvážení zkoušejícího existují komplikace vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (≥ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) nebo jiných imunosupresivních léků během 6 měsíců po této klinické výzkumné léčbě；
17. Kojící žena, která se zdráhá přestat kojit；
18. Jakákoli jiná podmínka, kterou vyšetřovatel považuje za nevhodnou.