Quimioterapia e Ressecção Cirúrgica em Pacientes com Adenocarcinoma Oligometastático Hepático do Pâncreas (HOLIPANC)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma metastático hepático limitado sem tratamento prévio Definição de metástase hepática limitada: 1 a 5 metástases em TC/RM e/ou ultrassonografia com contraste, potencialmente ressecáveis ​​ou tratáveis ​​por procedimentos ablativos (Nota 1: Os pacientes também preenchem este critério de inclusão se uma metástase hepática foi parcialmente ou totalmente removida como parte do diagnóstico e, portanto, não é detectável por TC/MRI e/ou ultrassonografia com contraste na triagem. Nota 2: Se mais de 5 metástases forem inesperadamente detectadas durante a cirurgia, não é uma violação deste critério de inclusão se as metástases em excesso não tiverem sido detectadas por TC/MRI e/ou ultrassom com contraste na triagem.)
2. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

4. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas, definidas como

   • Depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min
   • Bilirrubina total ≤2 mg/dL; pacientes com stent biliar podem ser incluídos se o nível de bilirrubina diminuir para ≤ 2 mg/dL após a inserção do stent
   • alanina-aminotransferase e aspartato-aminotransferase (ALT e AST) ≤5 × limite superior do normal (LSN)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Trombócitos ≥100 × 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN e valor rápido ≥70%
5. Pacientes ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
6. Mulheres com potencial para engravidar (FCBPs) devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes (Índice de Pearl
7. Os homens devem concordar em usar preservativos ou praticar abstinência verdadeira de qualquer relação heterossexual durante o tratamento com IMP e pelo menos 6 meses após a última administração de IMP (a abstinência real é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente). Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o ensaio clínico até pelo menos 6 meses após a última administração de IMP.
8. Consentimento informado por escrito do paciente antes de qualquer procedimento específico do estudo
9. Capacidade legal do paciente para consentir na participação no ensaio clínico

Critério de exclusão:

1. Carcinoma de células acinares e/ou carcinoma neuroendócrino do pâncreas
2. Ascite clinicamente significativa sintomática
3. Evidência de quaisquer metástases distantes que não sejam metástases hepáticas limitadas, conforme definido no critério de inclusão 1
4. Qualquer pré-tratamento específico do tumor do adenocarcinoma do pâncreas (incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou procedimentos ablativos)
5. Quaisquer malignidades que não sejam adenocarcinoma do pâncreas nos 5 anos anteriores ao início do ensaio clínico, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de mama, câncer de próstata ou tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1)
6. Hipersensibilidade a qualquer um dos IMPs ou a qualquer um dos excipientes
7. Qualquer grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IMP
8. Mulher grávida ou amamentando
9. Doença intestinal inflamatória crônica conhecida, obstrução intestinal ou diarreia crônica Grau ≥2 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0
10. Polineuropatia periférica Grau ≥2 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0
11. Doença pulmonar intersticial conhecida (DPI) ou fibrose pulmonar
12. Evidência radiográfica de hipertensão portal grave
13. Cirrose hepática ≥ Child Pugh B
14. Colestase ou colangite apesar de stent biliar adequado; o tratamento com agentes anti-infecciosos é permitido; o paciente deve estar livre de doença e sem tratamento anti-infeccioso por 7 dias antes da primeira administração de IMP
15. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
16. Soropositividade conhecida para HIV
17. Infecção ativa ou crônica por Hepatite B ou Hepatite C
18. Deficiência de glicuronidação conhecida (síndrome de Gilbert) (triagem específica não necessária)
19. Deficiência conhecida de diidropirimidina desidrogenase (DPD) (triagem específica de acordo com as recomendações do Resumo das Características do Medicamento (SmPC) em vigor para 5-FU; doentes com deficiência completa conhecida de DPD devem ser excluídos; doentes com deficiência parcial conhecida de DPD podem ser incluido
20. Doença ou distúrbio cardiovascular ou vascular clinicamente significativo ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo clínico (por exemplo, infarto do miocárdio, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca crônica New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2, arritmia não controlada, infarto cerebral)
21. Embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou tromboembolismo arterial ≤ 6 meses antes da primeira administração de IMP
22. Qualquer outra doença ou distúrbio grave concomitante, que possa influenciar a capacidade do paciente de participar do estudo clínico e sua segurança durante o estudo ou interferir na interpretação dos resultados; por exemplo, distúrbios hepáticos, renais, pulmonares, cardiovasculares, metabólicos ou psiquiátricos graves
23. Exigência de vacinação viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IMP e durante a quimioterapia neoadjuvante
24. Uso de inibidores fortes do CYP3A4 (os inibidores fortes do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento experimental); uso de inibidores fortes de UGT1A1 ou indutores fortes de CYP3A4, a menos que não haja alternativas terapêuticas
25. Tratamento com análogos de nucleosídeos, como brivudina, dentro de 4 semanas antes da primeira administração de IMP ou necessidade de tratamento antiviral concomitante com brivudina ou análogos
26. Participação em um ensaio clínico ou tratamento medicamentoso experimental até 4 semanas antes da primeira administração do IMP ou em um período de 5 meias-vidas das substâncias administradas em um ensaio clínico ou durante um tratamento medicamentoso experimental antes da primeira administração do IMP, dependendo de qual período é mais longo, ou participação simultânea em outro ensaio clínico enquanto participa deste ensaio clínico
27. Abuso contínuo de álcool, drogas ou medicamentos
28. Paciente internado em instituição por ordem judicial ou administrativa
29. Pacientes possivelmente dependentes do investigador, incluindo cônjuge, filhos e parentes próximos de qualquer investigador, a critério do investigador)