Chemotherapie und chirurgische Resektion bei Patienten mit hepatischem oligometastatischem Adenokarzinom des Pankreas (HOLIPANC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines behandlungsnaiven begrenzten hepatischen metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas Definition einer begrenzten hepatischen Metastasierung: 1 bis 5 Metastasen in CT/MRT und/oder kontrastverstärktem Ultraschall, die potenziell resektabel oder durch ablative Verfahren behandelbar sind (Anmerkung 1: Patienten erfüllen dieses Einschlusskriterium auch dann, wenn eine Lebermetastase im Rahmen der Diagnose teilweise oder vollständig entfernt wurde und somit beim Screening mittels CT/MRT und/oder kontrastmittelverstärktem Ultraschall nicht nachweisbar ist. Anmerkung 2: Wenn während der Operation unerwartet mehr als 5 Metastasen entdeckt werden, stellt dies keinen Verstoß gegen dieses Einschlusskriterium dar, wenn die überschüssigen Metastasen beim Screening nicht durch CT/MRT und/oder kontrastverstärkten Ultraschall nachweisbar waren.)
2. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

4. Ausreichende Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion, definiert als

   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min
   • Gesamtbilirubin ≤2 mg/dl; Patienten mit Gallenstent können aufgenommen werden, wenn der Bilirubinspiegel nach dem Einsetzen des Stents auf ≤ 2 mg/dl abgefallen ist
   • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) ≤5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Thrombozyten ≥100 × 109/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN und Quick-Wert ≥ 70 %
5. Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
6. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBPs) müssen sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (Pearl-Index
7. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der IMP-Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung Kondome zu verwenden oder auf jeglichen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten (echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Männliche Patienten müssen außerdem während der klinischen Prüfung bis mindestens 6 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung auf eine Samenspende verzichten.
8. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor jedem studienspezifischen Verfahren
9. Rechtsfähigkeit des Patienten, der Teilnahme an der klinischen Studie zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

1. Azinuszellkarzinom und/oder neuroendokrines Karzinom der Bauchspeicheldrüse
2. Symptomatischer, klinisch signifikanter Aszites
3. Nachweis von Fernmetastasen außer begrenzten Lebermetastasen gemäß Definition in Einschlusskriterium 1
4. Jede tumorspezifische Vorbehandlung des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder ablative Verfahren)
5. Alle bösartigen Erkrankungen außer dem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse in den 5 Jahren vor Beginn der klinischen Prüfung mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, Brustkrebs, Prostatakrebs oder oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis und T1)
6. Überempfindlichkeit gegen einen der IMPs oder einen der sonstigen Bestandteile
7. Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung
8. Schwangere oder stillende Frau
9. Bekannte chronisch entzündliche Darmerkrankung, Darmverschluss oder chronischer Durchfall Grad ≥ 2 gemäß NCI CTCAE Version 5.0
10. Periphere Polyneuropathie Grad ≥2 gemäß NCI CTCAE Version 5.0
11. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenfibrose
12. Röntgennachweis einer schweren portalen Hypertension
13. Leberzirrhose ≥ Child Pugh B
14. Cholestase oder Cholangitis trotz adäquater Stentimplantation; Behandlung mit Antiinfektiva ist erlaubt; Der Patient muss 7 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung krankheitsfrei und ohne antiinfektiöse Behandlung sein
15. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
16. Bekannte HIV-Seropositivität
17. Aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
18. Bekannter Glucuronidierungsmangel (Gilbert-Syndrom) (kein spezifisches Screening erforderlich)
19. Bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (spezifisches Screening gemäß den Empfehlungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für 5-FU; Patienten mit bekanntem vollständigen DPD-Mangel müssen ausgeschlossen werden; Patienten mit bekanntem partiellem DPD-Mangel können enthalten sein
20. Klinisch signifikante kardiovaskuläre oder vaskuläre Erkrankung oder Störung ≤6 Monate vor Aufnahme in die klinische Studie (z. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, chronische Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2, unkontrollierte Arrhythmie, Hirninfarkt)
21. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder arterielle Thromboembolie ≤ 6 Monate vor der ersten Verabreichung von IMP
22. Jede andere schwere Begleiterkrankung oder -störung, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der klinischen Studie und seine Sicherheit während der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte; B. schwere hepatische, renale, pulmonale, kardiovaskuläre, metabolische oder psychiatrische Störungen
23. Erfordernis einer Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Gabe und während einer neoadjuvanten Chemotherapie
24. Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (Starke CYP3A4-Hemmer müssen mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden); Anwendung starker UGT1A1-Hemmer oder starker CYP3A4-Induktoren, es sei denn, es gibt keine therapeutischen Alternativen
25. Behandlung mit Nukleosidanaloga wie Brivudin innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder Erfordernis einer begleitenden antiviralen Behandlung mit Brivudin oder Analoga
26. Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Gabe oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der verabreichten Substanzen in einer klinischen Studie oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung vor der ersten IMP-Gabe, je nachdem, welcher Zeitraum am längsten ist, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung während der Teilnahme an dieser klinischen Prüfung
27. Anhaltender Missbrauch von Alkohol, Drogen oder Medikamenten
28. Patient, der aufgrund einer Anordnung der Justiz- oder Verwaltungsbehörde in eine Anstalt eingewiesen wird
29. Patienten, die möglicherweise vom Prüfarzt abhängig sind, einschließlich des Ehepartners, der Kinder und nahen Verwandten eines Prüfarztes nach Ermessen des Prüfarztes)