Chemioterapia e resezione chirurgica in pazienti con adenocarcinoma epatico oligometastatico del pancreas (HOLIPANC)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma metastatico epatico limitato del pancreas naïve al trattamento Definizione di metastasi epatiche limitate: da 1 a 5 metastasi alla TC/MRI e/o all'ecografia con mezzo di contrasto, potenzialmente resecabili o curabili mediante procedure ablative (Nota 1: I pazienti soddisfano questo criterio di inclusione anche se una metastasi epatica è stata parzialmente o interamente rimossa come parte della diagnosi e quindi non è rilevabile mediante TC/MRI e/o ecografia con mezzo di contrasto allo screening. Nota 2: se durante l'intervento chirurgico vengono rilevate inaspettatamente più di 5 metastasi, non costituisce una violazione di questo criterio di inclusione se le metastasi in eccesso non sono state rilevabili mediante TC/MRI e/o ecografia con mezzo di contrasto allo screening.)
2. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

4. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo, definita come

   • Clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min
   • Bilirubina totale ≤2 mg/dL; i pazienti con stent biliare possono essere inclusi se il livello di bilirubina è sceso a ≤2 mg/dL dopo l'inserimento dello stent
   • alanina-aminotransferasi e aspartat-aminotransferasi (ALT e AST) ≤5 × limite superiore della norma (ULN)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Trombociti ≥100 × 109/L
   • Emoglobina ≥9 g/dL
   • tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN e valore Quick ≥70%
5. Pazienti ≥18 anni al momento della firma del consenso informato
6. Le donne in età fertile (FCBP) devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (indice di Pearl
7. I maschi devono accettare di usare il preservativo o praticare una vera astinenza da qualsiasi rapporto eterosessuale per la durata del trattamento IMP e almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di IMP (la vera astinenza è accettabile se questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la sperimentazione clinica fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di IMP.
8. Consenso informato scritto del paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
9. Capacità legale del paziente di acconsentire alla partecipazione alla sperimentazione clinica

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma a cellule acinose e/o carcinoma neuroendocrino del pancreas
2. Ascite sintomatica clinicamente significativa
3. Evidenza di eventuali metastasi a distanza diverse dalle metastasi epatiche limitate come definito nel criterio di inclusione 1
4. Qualsiasi pretrattamento specifico del tumore dell'adenocarcinoma del pancreas (incluso ma non limitato a chirurgia, radioterapia, chemioterapia o procedure ablative)
5. Eventuali tumori maligni diversi dall'adenocarcinoma del pancreas nei 5 anni precedenti l'inizio della sperimentazione clinica ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario, carcinoma prostatico o tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1)
6. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli IMP o ad uno qualsiasi degli eccipienti
7. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IMP
8. Donna incinta o che allatta
9. Malattia infiammatoria cronica intestinale nota, ostruzione intestinale o diarrea cronica Grado ≥2 secondo NCI CTCAE versione 5.0
10. Polineuropatia periferica Grado ≥2 secondo NCI CTCAE versione 5.0
11. Malattia polmonare interstiziale nota (ILD) o fibrosi polmonare
12. Evidenza radiografica di grave ipertensione portale
13. Cirrosi epatica ≥ Child Pugh B
14. Colestasi o colangite nonostante un adeguato stenting biliare; è consentito il trattamento con agenti antinfettivi; il paziente deve essere libero da malattia e senza trattamento anti-infettivo per 7 giorni prima della prima somministrazione di IMP
15. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
16. Sieropositività HIV nota
17. Infezione attiva o cronica da epatite B o epatite C
18. Carenza nota di glucuronidazione (sindrome di Gilbert) (screening specifico non richiesto)
19. Deficit completo noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (screening specifico secondo le raccomandazioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) in vigore per 5-FU; i pazienti con un deficit completo noto di DPD devono essere esclusi; i pazienti con un deficit parziale noto di DPD possono essere incluso
20. Malattia o disturbo cardiovascolare o vascolare clinicamente significativo ≤6 mesi prima dell'arruolamento nella sperimentazione clinica (ad es. infarto miocardico, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca cronica New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2, aritmia incontrollata, infarto cerebrale)
21. Embolia polmonare, trombosi venosa profonda o tromboembolia arteriosa ≤6 mesi prima della prima somministrazione di IMP
22. Qualsiasi altra grave malattia o disturbo concomitante, che potrebbe influenzare la capacità del paziente di partecipare alla sperimentazione clinica e la sua sicurezza durante la sperimentazione o interferire con l'interpretazione dei risultati; ad esempio, gravi disturbi epatici, renali, polmonari, cardiovascolari, metabolici o psichiatrici
23. Necessità di vaccinazione viva entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IMP e durante la chemioterapia neoadiuvante
24. Uso di forti inibitori del CYP3A4 (gli inibitori forti del CYP3A4 devono essere sospesi almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento di prova); uso di forti inibitori dell'UGT1A1 o di forti induttori del CYP3A4 a meno che non vi siano alternative terapeutiche
25. Trattamento con analoghi nucleosidici come brivudina nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o necessità di trattamento antivirale concomitante con brivudina o analoghi
26. Partecipazione a una sperimentazione clinica o a un trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IMP o entro un periodo di 5 emivite delle sostanze somministrate in una sperimentazione clinica o durante un trattamento farmacologico sperimentale prima della prima somministrazione di IMP, a seconda di quale periodo è la partecipazione più lunga o simultanea a un'altra sperimentazione clinica durante la partecipazione a questa sperimentazione clinica
27. Abuso continuato di alcol, droghe o farmaci
28. Paziente ricoverato in istituto in forza di provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa
29. Pazienti eventualmente dipendenti dallo sperimentatore, inclusi il coniuge, i figli e i parenti stretti di qualsiasi investigatore a discrezione dello sperimentatore)