Pembrolizumabe em combinação com gencitabina em pessoas com micose fungóide avançada ou síndrome de Sézary

Critério de inclusão:

• Micose fungóide confirmada/síndrome de Sezary, estágio da doença IB (definido como manchas, placas ou pápulas que envolvem 10% das vísceras da superfície da pele) ou superior.
• Idade ≥ 18 anos.
• Pontuação de desempenho ECOG entre 0-1
• Recebimento de pelo menos uma terapia sistêmica prévia para MF/SS.
• A terapia antineoplásica sistêmica anterior deve ter sido descontinuada pelo menos 2 semanas antes do tratamento. Consulte a secção 6.2 Critérios de Exclusão de Indivíduos para obter orientações sobre terapia adjuvante e de manutenção para malignidade anterior.
• Esteróides tópicos ou sistêmicos (equivalentes a ≤ 10 mg/dia de prednisona) podem ser considerados se a dose for constante e a descontinuação puder levar a um surto rebote na doença, insuficiência adrenal e/ou sofrimento desnecessário.
• Permitida terapia prévia com gencitabina.
• Consulte a Tabela 1 para critérios de inclusão de laboratório.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice C
  • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice C
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice C deste protocolo desde a triagem até 6 meses após a última dose de gencitabina ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe (o que ocorrer mais tarde) e abster-se de doar esperma durante este período.

Tabela 1: Parâmetros laboratoriais para critérios de inclusão

Sistema: Valor de Laboratório

Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/μL Plaquetas: ≥ 100 000/μL Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L^a

Creatinina renal OU Depuração de creatinina medida ou calculada^b (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl): ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional

Hepática Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

• a: Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
• b: O clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculado de acordo com o padrão institucional.

Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira dose de tratamento (consulte o Apêndice C). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo no último ano. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Um prazo mais curto de até 2 semanas pode ser aceitável se o investigador achar que isso é do melhor interesse do paciente.
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, fototerapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo, excluindo esteroides tópicos. Um prazo mais curto de até 2 semanas pode ser aceitável se o investigador achar que isso é do melhor interesse do paciente.
• Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico no último ano (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides (excedendo 10 mg diários de equivalente à prednisona ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem linfoma do SNC ativo conhecido. Participantes com linfoma do SNC previamente tratado podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• A terapia adjuvante ou de manutenção para reduzir o risco de recorrência de outra malignidade (exceto linfoma de células T) é permitida após discussão com o Investigador Principal.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Tem hepatite B ativa conhecida (definida como DNA da Hepatite B detectado por PCR) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite C (definida como RNA do HCV [qualitativo] detectado). Pacientes com evidência de infecção prévia por hepatite B requerem profilaxia com entecavir ou equivalente.
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 6 meses após a última dose de gencitabina ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe (o que ocorrer mais tarde). Consulte o Apêndice C para obter detalhes sobre contracepção.