Estudo guarda-chuva de rótulo aberto para avaliar a segurança e a eficácia do elacestrante em várias combinações em pacientes com câncer de mama metastático (ELEVATE)

Critério de inclusão:

1. O paciente assinou o consentimento informado antes de todas as atividades específicas do estudo serem realizadas.

2. Mulheres ou homens com idade ≥18 anos (ou a idade mínima de consentimento de acordo com a lei local), no momento da assinatura do consentimento informado. Pacientes do sexo feminino podem estar na pós-menopausa, pré-menopausa ou perimenopausa.

   -O estado pós-menopausa é definido por:

   1. Idade ≥60 anos
   2. Idade 40 mIU/mL e um valor de estradiol

   3. Documentação de esterilização cirúrgica anterior (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, pelo menos 1 mês antes da primeira dose da terapia experimental).

      • Mulheres e homens na pré-menopausa e na perimenopausa devem receber concomitantemente um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) iniciado pelo menos 4 semanas antes do início da terapia experimental e planejam continuar o tratamento com agonista de LHRH durante o estudo.
      • Para que as mulheres na perimenopausa sejam consideradas como não tendo potencial para engravidar, os níveis de FSH devem ser > 40 mIU/ml.
3. ER+, HER2-, câncer de mama confirmado histopatologicamente ou citologicamente, por laboratório local, de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018). Nota: No contexto deste estudo, o status ER será considerado positivo se ≥10% das células tumorais demonstrarem coloração nuclear positiva por imuno-histoquímica.
4. Pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST versão 1.1 ou uma lesão óssea principalmente lítica. Nota: Pacientes com metástases cerebrais ou subdurais estáveis ​​são permitidos se o paciente tiver completado a terapia local e estiver em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides no início do tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento neste estudo. A dose deve ser ≤2,0 mg/dia de dexametasona ou equivalente. Quaisquer sinais (por exemplo, radiológicos) ou sintomas de metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

6. O paciente tem medula óssea e função orgânica adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Plaquetas ≥100 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   4. Potássio, sódio, cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio grau CTCAE ≤1

   5. Depuração de creatinina baseada em Cockcroft-Gault ≥50 mL/min.

      Observação:

      • Depuração de creatinina (masculino) = ([140-idade em anos] × peso em kg)/ ([creatinina sérica em mg/dL] × 72)

      • Depuração de creatinina (feminino) = (0,85 × [140 anos de idade] × peso em kg)/ ([creatinina sérica em mg/dL] × 72)

   6. Albumina sérica ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)
   7. Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN
   8. Bilirrubina sérica total

Critério de exclusão:

1. Metástases do SNC ativas ou recém-diagnosticadas, incluindo carcinomatose meníngea.
2. Pacientes com disseminação visceral sintomática avançada, que correm risco de complicações com risco de vida em curto prazo, incluindo derrames maciços não controlados (peritoneal, pleural, pericárdico), linfangite pulmonar ou envolvimento hepático > 50%.
3. Quimioterapia prévia ou elastrante no cenário avançado/metastático.
4. O paciente tem uma malignidade concomitante ou história de malignidade invasiva dentro de 3 anos após a inscrição, com exceção de câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero que completou a terapia curativa.

5. Infecções ativas significativas não controladas. • Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV) devem ter carga viral indetectável durante a triagem.

   • Pacientes sabidamente HIV+ são permitidos desde que tenham carga viral indetectável no início do estudo.

6. Pneumonite/DPI documentada antes do Ciclo 1 Dia 1.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes de iniciar a terapia experimental.
8. Incapacidade de tomar medicamentos orais, náusea refratária ou crônica, condições gastrointestinais (incluindo ressecção gástrica ou intestinal significativa), história de síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada que afete a absorção do medicamento do estudo.
9. Intolerância conhecida ao elastrante ou a qualquer um de seus excipientes (ver Tabela 18).

10. Mulheres com potencial para engravidar que:

    • Dentro de 28 dias antes de iniciar a terapia experimental, não usou um método contraceptivo altamente eficaz.
    • Não concorde em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período do estudo e por 28 dias após a descontinuação da terapia experimental
11. Homens que não concordem em se abster de doar esperma ou de usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o período de tratamento e por 120 dias a partir dele.

12. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu qualquer um dos seguintes medicamentos antes da primeira dose da terapia experimental:

    • Terapia anti-câncer em investigação dentro de 14 dias (28 dias para tratamento baseado em anticorpo anticancerígeno) ou 5 meias-vidas, o que for mais curto,

    • Indutores ou inibidores fortes ou moderados conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A4 em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, (consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/),
    • Preparações/medicamentos fitoterápicos dentro de 7 dias. Estes incluem, mas não estão limitados a erva de São João, kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng,
    • Vacinação, incluindo mas não limitada à vacinação contra COVID-19, durante os 7 dias anteriores à randomização.
13. Evidência de abuso contínuo de álcool ou drogas conforme avaliado pelo investigador.

Elegibilidade adicional para a combinação de alpelisibe (fase 1b e braço A)

Inclusão:

1. Mutação PIK3CA por avaliação laboratorial local.
2. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático, uma das quais em combinação com um inibidor de CDK4/6.

Exclusão:

1. Terapia prévia com alpelisibe ou qualquer outro inibidor de PI3K.
2. Diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 não controlado (nível de glicose plasmática em jejum >140 mg/dL [7,7 mmol/L] ou nível de hemoglobina glicosilada [HbA1c] >6,4%).
3. Intolerância conhecida ao alpelisibe ou a qualquer um de seus excipientes.
4. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu medicamentos conhecidos por serem inibidores de BCRP em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose da terapia experimental
5. O paciente tem osteonecrose contínua da mandíbula devido a tratamento anterior ou concomitante com bisfosfonatos ou denosumabe

Elegibilidade Adicional para a Combinação de Everolimus (Fase 1b e Braço B)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático, uma das quais em combinação com um inibidor de CDK4/6.

Exclusão:

1. Terapia prévia com everolimo.
2. Intolerância conhecida ao everolimo ou a qualquer um de seus excipientes.

Elegibilidade adicional para a combinação de abemaciclibe (braço C)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático, uma das quais em combinação com um inibidor de CDK4/6.

Exclusão:

1. Terapia prévia com abemaciclibe no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao abemaciclibe ou a qualquer um de seus excipientes.

Elegibilidade adicional para a combinação de ribociclibe (fase 1b e braço C)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático, uma das quais em combinação com um inibidor de CDK4/6.

Exclusão:

1. Terapia prévia com ribociclibe no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes.
3. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose da terapia experimental.

Elegibilidade adicional para a combinação Palbociclib (Fase 1b)

Inclusão:

1. Nenhum.

Exclusão:

1. Terapia prévia com palbociclibe no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao palbociclibe ou a qualquer um de seus excipientes

Elegibilidade adicional para a combinação Palbociclib (Braço D)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático.

Exclusão:

1. Terapia anterior com um CDK4/6i no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao palbociclibe ou a qualquer um de seus excipientes.

Elegibilidade adicional para a combinação de abemaciclibe (braço D)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático.

Exclusão:

1. Terapia anterior com um CDK4/6i no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao abemaciclibe ou a qualquer um de seus excipientes.

Elegibilidade Adicional para Combinação de Ribociclibe (Braço D)

Inclusão:

1. Uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático.

Exclusão:

1. Terapia anterior com um CDK4/6i no cenário metastático.
2. Intolerância conhecida ao ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes.
3. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose da terapia experimental.