Studio in aperto sull'ombrello per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'elacestrante in varie combinazioni in pazienti con carcinoma mammario metastatico (ELEVATE)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha firmato il consenso informato prima che vengano condotte tutte le attività specifiche dello studio.

2. Donne o uomini di età ≥18 anni (o l'età minima del consenso in conformità con la legge locale), al momento della firma del consenso informato. Le pazienti di sesso femminile possono essere in postmenopausa, premenopausa o perimenopausa.

   -Lo stato postmenopausale è definito da:

   1. Età ≥60 anni
   2. Età 40 mIU/mL e un valore di estradiolo

   3. Documentazione della precedente sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, almeno 1 mese prima della prima dose della terapia di prova).

      • Le donne e gli uomini in premenopausa e perimenopausa devono ricevere contemporaneamente un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) iniziato almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia di prova e stanno pianificando di continuare il trattamento con agonista LHRH durante lo studio.
      • Affinché le donne in perimenopausa siano considerate potenzialmente non fertili, i livelli di FSH devono essere >40 mIU/ml.
3. ER+, HER2-, carcinoma mammario confermato istopatologicamente o citologicamente, per laboratorio locale, secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018). Nota: nel contesto di questo studio, lo stato ER sarà considerato positivo se ≥10% delle cellule tumorali dimostra una colorazione nucleare positiva mediante immunoistochimica.
4. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1 o una lesione ossea prevalentemente litica. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali o subdurali stabili sono ammessi se il paziente ha completato la terapia locale ed era in una dose stabile o decrescente di corticosteroidi al basale per la gestione delle metastasi cerebrali per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in questo studio. La dose deve essere ≤2,0 mg/giorno di desametasone o equivalente. Eventuali segni (ad es. radiologici) o sintomi di metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
5. Performance status ECOG di 0 o 1.

6. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Piastrine ≥100 × 109/L
   3. Emoglobina ≥9,0 g/dL
   4. Potassio, sodio, calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio grado CTCAE ≤1

   5. Clearance della creatinina basata su Cockcroft-Gault ≥50 ml/min.

      Nota:

      • Clearance della creatinina (maschi) = ([140-età in anni] × peso in kg)/ ([creatinina sierica in mg/dL] × 72)

      • Clearance della creatinina (femmina) = (0,85 × [140-età in anni] × peso in kg)/ ([creatinina sierica in mg/dL] × 72)

   6. Albumina sierica ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)
   7. In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN
   8. Bilirubina sierica totale

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale attive o di nuova diagnosi, inclusa la carcinomatosi meningea.
2. Pazienti con diffusione viscerale avanzata e sintomatica, che sono a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine, inclusi versamenti massicci incontrollati (peritoneale, pleurico, pericardico), linfangite polmonare o coinvolgimento epatico > 50%.
3. Precedente chemioterapia o elacestrante nel setting avanzato/metastatico.
4. - Il paziente ha un tumore maligno concomitante o una storia di tumore maligno invasivo entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice che ha completato la terapia curativa.

5. Infezioni attive significative non controllate. • I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) e/o da virus dell'epatite C (HCV) devono avere una carica virale non rilevabile durante lo screening.

   • I pazienti noti per essere HIV+ sono ammessi purché abbiano una carica virale non rilevabile al basale.

6. Polmonite/ILD documentata prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia di prova.
8. Incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea refrattaria o cronica, condizioni gastrointestinali (inclusa una significativa resezione gastrica o intestinale), anamnesi di sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata che influisce sull'assorbimento del farmaco in studio.
9. Intolleranza nota all'elacestrante o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti (vedere Tabella 18).

10. Donne in età fertile che:

    • Nei 28 giorni precedenti l'inizio della terapia di prova, non ha utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace.
    • Non accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo di studio e per 28 giorni dopo l'interruzione della terapia di prova
11. Uomini che non accettano di astenersi dalla donazione di sperma o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per i 120 giorni successivi.

12. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto uno dei seguenti farmaci prima della prima dose della terapia di prova:

    • Terapia antitumorale sperimentale entro 14 giorni (28 giorni per il trattamento a base di anticorpi antitumorali) o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve,

    • Induttori o inibitori forti o moderati noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/),
    • Preparati erboristici/medicinali entro 7 giorni. Questi includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng,
    • Vaccinazione, inclusa ma non limitata alla vaccinazione contro COVID-19, durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione.
13. - Prove di abuso di alcol o droghe in corso come valutato dall'investigatore.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Alpelisib (fase 1b e braccio A)

Inclusione:

1. Mutazione PIK3CA mediante valutazione del laboratorio locale.
2. Una o due precedenti terapie ormonali nel contesto metastatico, una delle quali era in combinazione con un inibitore CDK4/6.

Esclusione:

1. Terapia precedente con alpelisib o qualsiasi altro inibitore PI3K.
2. Diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 non controllato (livello di glicemia a digiuno >140 mg/dL [7,7 mmol/L] o livello di emoglobina glicosilata [HbA1c] >6,4%).
3. Intolleranza nota ad alpelisib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
4. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto farmaci noti per essere un inibitore della BCRP entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose della terapia di prova
5. Il paziente presenta osteonecrosi della mandibola in corso a causa di un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati o denosumab

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Everolimus (fase 1b e braccio B)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel contesto metastatico, una delle quali era in combinazione con un inibitore CDK4/6.

Esclusione:

1. Precedente terapia con everolimus.
2. Intolleranza nota a everolimus o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Abemaciclib (braccio C)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel contesto metastatico, una delle quali era in combinazione con un inibitore CDK4/6.

Esclusione:

1. Terapia precedente con abemaciclib nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota ad abemaciclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Ribociclib (Fase 1b e braccio C)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel contesto metastatico, una delle quali era in combinazione con un inibitore CDK4/6.

Esclusione:

1. Terapia precedente con ribociclib nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
3. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto farmaci noti per prolungare l'intervallo QT entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose della terapia di prova.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Palbociclib (fase 1b)

Inclusione:

1. Nessuno.

Esclusione:

1. Terapia precedente con palbociclib nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota a palbociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Palbociclib (braccio D)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel setting metastatico.

Esclusione:

1. Terapia precedente con un CDK4/6i nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota a palbociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione Abemaciclib (Braccio D)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel setting metastatico.

Esclusione:

1. Terapia precedente con un CDK4/6i nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota ad abemaciclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Eleggibilità aggiuntiva per la combinazione di Ribociclib (braccio D)

Inclusione:

1. Una o due precedenti terapie ormonali nel setting metastatico.

Esclusione:

1. Terapia precedente con un CDK4/6i nel setting metastatico.
2. Intolleranza nota a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
3. Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto farmaci noti per prolungare l'intervallo QT entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose della terapia di prova.