Otevřená zastřešující studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti Elacestrantu v různých kombinacích u pacientů s metastatickým karcinomem prsu (ELEVATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient podepsal informovaný souhlas před provedením všech aktivit specifických pro studii.

2. Ženy nebo muži ve věku ≥18 let (nebo minimální věk souhlasu v souladu s místními zákony) v době podpisu informovaného souhlasu. Pacientky mohou být buď postmenopauzální, premenopauzální nebo perimenopauzální.

   - Postmenopauzální stav je definován:

   1. Věk ≥60 let
   2. Věk 40 mIU/ml a hodnota estradiolu

   3. Dokumentace předchozí chirurgické sterilizace (tj. bilaterální tubární ligace, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, alespoň 1 měsíc před první dávkou zkušební terapie).

      • Premenopauzální a perimenopauzální ženy a muži musí souběžně dostávat agonistu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) zahájený nejméně 4 týdny před zahájením zkušební léčby a plánují pokračovat v léčbě agonistou LHRH během studie.
      • Aby mohly být ženy v perimenopauze považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, musí být hladiny FSH > 40 mIU/ml.
3. Histopatologicky nebo cytologicky potvrzené ER+, HER2-, rakovina prsu, v místní laboratoři, podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018). Poznámka: V kontextu této studie bude stav ER považován za pozitivní, pokud ≥10 % nádorových buněk prokáže pozitivní nukleární barvení imunohistochemicky.
4. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST verze 1.1 nebo převážně lytická kostní léze. Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými nebo subdurálními metastázami jsou povoleni, pokud pacient dokončil lokální terapii a byl na výchozím stavu na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů pro léčbu mozkových metastáz po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby v této studii. Dávka musí být ≤ 2,0 mg/den dexametazonu nebo ekvivalentu. Jakékoli známky (např. radiologické) nebo příznaky mozkových metastáz musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

6. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Krevní destičky ≥100 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   4. Draslík, sodík, vápník (upraveno na sérový albumin) a hořčík CTCAE stupeň ≤1

   5. Clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gaultovi ≥50 ml/min.

      Poznámka:

      • Clearance kreatininu (muži) = ([140-věk v letech] × hmotnost v kg)/ ([sérový kreatinin v mg/dl] × 72)

      • Clearance kreatininu (ženy) = (0,85 × [140 let v letech] × hmotnost v kg)/ ([sérový kreatinin v mg/dl] × 72)

   6. Sérový albumin ≥3,0 g/dl (≥30 g/l)
   7. Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 × ULN
   8. Celkový sérový bilirubin

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní nebo nově diagnostikované metastázy do CNS, včetně meningeální karcinomatózy.
2. Pacienti s pokročilým, symptomatickým viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi, včetně masivních nekontrolovaných výpotků (peritoneální, pleurální, perikardiální), plicní lymfangitidy nebo postižení jater >50 %.
3. Předchozí chemoterapie nebo elacestrant u pokročilého/metastatického stavu.
4. Pacient má souběžnou malignitu nebo anamnézu invazivní malignity do 3 let od zařazení, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku, který dokončil kurativní terapii.

5. Nekontrolované významné aktivní infekce. • Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) a/nebo virem hepatitidy C (HCV) musí mít během screeningu nedetekovatelnou virovou zátěž.

   • Pacienti, o nichž je známo, že jsou HIV+, jsou povoleni, pokud mají na začátku nedetekovatelnou virovou zátěž.

6. Dokumentovaná pneumonitida/ILD před cyklem 1, den 1.
7. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
8. Neschopnost užívat perorální léky, refrakterní nebo chronická nevolnost, gastrointestinální stavy (včetně významné resekce žaludku nebo střev), anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav, který ovlivňuje absorpci studovaného léku.
9. Známá intolerance elacestrantu nebo kterékoli z jeho pomocných látek (viz tabulka 18).

10. Ženy ve fertilním věku, které:

    • Během 28 dnů před zahájením zkušební léčby neužívala vysoce účinnou metodu antikoncepce.
    • Nesouhlasíte s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 28 dnů po ukončení zkušební léčby
11. Muži, kteří nesouhlasí s tím, že se v průběhu léčby a 120 dní po ní zdrží darování spermatu nebo nebudou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

12. Pacient v současné době před první dávkou zkušební terapie dostává nebo dostává některý z následujících léků:

    • Vyšetřovací protinádorová léčba do 14 dnů (28 dnů u léčby založené na protinádorových protilátkách) nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší,

    • Známé silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší (viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/),
    • Bylinné přípravky/léky do 7 dnů. Patří mezi ně mimo jiné třezalka tečkovaná, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen,
    • Očkování, včetně, ale bez omezení na očkování proti COVID-19, během 7 dnů před randomizací.
13. Důkaz o pokračujícím zneužívání alkoholu nebo drog podle hodnocení vyšetřovatele.

Další způsobilost pro kombinaci Alpelisib (fáze 1b a rameno A)

Zařazení:

1. Mutace PIK3CA podle posouzení místní laboratoře.
2. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění, z nichž jedna byla v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba alpelisibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem PI3K.
2. Diabetes typu 1 nebo nekontrolovaný diabetes typu 2 (hladina glukózy v plazmě nalačno > 140 mg/dl [7,7 mmol/L] nebo hladina glykosylovaného hemoglobinu [HbA1c] > 6,4 %).
3. Známá intolerance alpelisibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.
4. Pacient v současné době užívá nebo dostává léky, o nichž je známo, že jsou inhibitory BCRP, během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou zkušební léčby
5. Pacient má pokračující osteonekrózu čelisti z předchozí nebo souběžné léčby bisfosfonáty nebo denosumabem

Další způsobilost pro kombinaci Everolimus (fáze 1b a rameno B)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění, z nichž jedna byla v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba everolimem.
2. Známá nesnášenlivost everolimu nebo některé z jeho pomocných látek.

Další způsobilost pro kombinaci Abemaciclib (rameno C)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění, z nichž jedna byla v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba abemaciclibem u metastatického onemocnění.
2. Známá intolerance abemaciclibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.

Další způsobilost pro kombinaci Ribociclib (fáze 1b a rameno C)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění, z nichž jedna byla v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba ribociclibem u metastáz.
2. Známá intolerance ribociclibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.
3. Pacient v současné době užívá nebo dostává léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou zkušební terapie.

Další způsobilost pro kombinaci Palbociclib (fáze 1b)

Zařazení:

1. Žádný.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba palbociklibem u metastáz.
2. Známá intolerance palbociklibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek

Další způsobilost pro kombinaci Palbociclib (rameno D)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba pomocí CDK4/6i v metastatickém nastavení.
2. Známá intolerance palbociklibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.

Další způsobilost pro kombinaci Abemaciclib (rameno D)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba pomocí CDK4/6i v metastatickém nastavení.
2. Známá intolerance abemaciclibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.

Další způsobilost pro kombinaci Ribociclib (rameno D)

Zařazení:

1. Jedna nebo dvě předchozí hormonální terapie u metastatického onemocnění.

Vyloučení:

1. Předchozí léčba pomocí CDK4/6i v metastatickém nastavení.
2. Známá intolerance ribociclibu nebo kterékoli z jeho pomocných látek.
3. Pacient v současné době užívá nebo dostává léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou zkušební terapie.