Um ensaio clínico de fase I de FWD1802 em pacientes com ER+/HER2- BC.

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem compreender e assinar voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. Pacientes ≥ 18 anos, sexo feminino.
3. Fornecimento de amostra de sangue para testar o status da mutação ESR1 e para avaliação de outros biomarcadores. Na parte A/B, o status da mutação ESR1 será testado retrospectivamente; Na parte C, apenas os pacientes com mutação ESR1 positiva são elegíveis.
4. Status positivo documentado do receptor de estrogênio do tecido tumoral primário ou metastático, de acordo com os parâmetros laboratoriais locais. HER-2 negativo. Esses parâmetros laboratoriais são consistentes com as diretrizes diagnósticas aceitas, como as Diretrizes de Prática Clínica para Patologistas da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) para testes de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PgR) no câncer de mama (Allison et. al., 2020). HER2- definido como um status de imunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ ou negativo por teste de hibridização in situ.

5. Mulheres na menopausa de acordo com um dos seguintes critérios:

   1. Ovariectomia bilateral prévia;
   2. Pacientes ≥ 60 anos de idade;
   3. Pacientes < 60 anos de idade apresentando amenorréia há mais de 12 meses e níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol plasmático dentro da faixa pós-menopausa, conforme avaliado pelo laboratório local na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, tolimifeno ou castração ovariana no último 1 ano e sem contraceptivos orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina;
   4. Pacientes com menos de 60 anos de idade que estejam tomando tamoxifeno ou tolomifeno com dois níveis consecutivos de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa.
   5. Ou mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, mas devem estar dispostas a receber e manter um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) aprovado durante o período de tratamento do estudo (tratamento com agonista de LHRH iniciado 28 dias antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo);

6. A terapia anterior falhou ou é intolerável, ou a terapia padrão não está disponível:

   Parte A: A terapia anterior falhou ou é intolerável, ou a terapia padrão não está disponível; Prat B/C: Os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 linha de endocrinoterapia ou não ter recebido mais do que 1 linha de quimioterapia sistemática para doença avançada/metastática, não mais do que 1 linha terapia alvo.

7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECISTv1.1.
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

10. Função adequada de órgãos e medula óssea (sem uso de fator estimulador hematopoiético, sem transfusão de sangue ou albumina humana nos 7 dias anteriores à triagem):

    1. Rotina sanguínea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
    2. Função hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 Limite superior do valor normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato transferase (AST) ≤ 3×ULN em indivíduos sem metástase hepática; ALT ou AST≤ 5×ULN com metástase hepática;
    3. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou depuração estimada de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault;
    4. Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN (ou dentro da faixa alvo se estiver em terapia anticoagulante);
    5. Função cardíaca: A ecocardiografia (ECO) mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes a partir do momento da assinatura do consentimento informado, durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose do produto experimental, como métodos de barreira dupla, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc. Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que estejam na pós-menopausa, pós-menopausa ou esterilizadas (histerectomia, ressecção tubária).

Critério de exclusão:

• 1. História médica documentada ou doença gastrointestinal em curso (incluindo dificuldade em engolir cápsulas, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outra má absorção que pode afetar a absorção do medicamento oral em estudo.

  2. Participou de outros ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos experimentais nas 4 semanas anteriores à primeira medicação; ou recebeu quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia e medicação de ensaio clínico e outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas, ou recebeu radioterapia, medicamentos endócrinos ou medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais 2 semanas antes da primeira dose.

  3. A toxicidade do tratamento antitumoral anterior não recuperou para o grau 0 ou 1 (exceto para alopecia, neurotoxicidade periférica induzida por quimioterapia ≤ grau 2).

  4. Cirurgia cirúrgica de grande porte (exceto biópsia) ou cicatrização incompleta da incisão cirúrgica nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento medicamentoso do estudo.

  5. Outros tumores malignos conhecidos dentro de 2 anos antes da inscrição (exceto para carcinoma cervical in situ, tumores superficiais de bexiga não invasivos, carcinoma ductal de mama in situ, neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata ou câncer de pele não melanoma em estágio I tratado curativamente); 6. Metástase cerebral do sistema nervoso central instável ou com sintomas progressivos; 7. História prévia de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, doença pulmonar intersticial sintomática ou qualquer evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada de tórax nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento medicamentoso do estudo; 8. Conhecido por interferir nos requisitos de teste de doença mental ou abuso de drogas; 9. História de infecção pelo HIV pelo vírus da imunodeficiência humana ； 10. Infecção bacteriana ou fúngica ativa que requer tratamento sistêmico nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento medicamentoso do estudo.

  11. Indivíduos com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com função hepática anormal (a ausência de infecção foi definida como HBsAg negativo, HBV DNA negativo e anticorpo HCV negativo), exceto para: Indivíduos com teste positivo para HBsAg ou HBsAb durante o período de triagem podem ser inscritos se o resultado do teste PCR para HCV-RNA for < 500 UI/ml (2.000 cópias/mL), mas receber tratamento antiviral de acordo com a avaliação do investigador e ser submetido a PCR para HBV-DNA durante o período de tratamento do estudo; O sujeito tem um teste positivo para anticorpo HCV na triagem e pode ser inscrito se o resultado do teste PCR para HCV-RNA for negativo.

  12.Histórico de doença cardiovascular clinicamente significativa, como:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com os graus da New York Heart Association (NYHA > Grau 2);
  2. Angina grave/instável, nova angina nos últimos 3 meses;
  3. Isquemia miocárdica e uso prolongado de medicamentos para controle; segundo NYHA, grau Ⅲ-Ⅳ insuficiência cardíaca;
  4. Qualquer evento de infarto agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem;
  5. Qualquer arritmia supraventricular de grau ≥ 2 ou arritmia ventricular que requer tratamento ou intervenção;
  6. Fibrilação atrial de qualquer grau, enxerto de revascularização do miocárdio / artéria periférica ou sintomas cerebrovasculares, incluindo ataque isquêmico transitório;
  7. QTcF (fórmula de correção de Fridericia utilizada) > 470 ms;

  8. ECG < 50 bpm. 13. História de reações alérgicas graves aos medicamentos do estudo ou excipientes utilizados no protocolo.

     14.Mulheres grávidas ou amamentando. 15. Uso prévio de um degradador seletivo do receptor de estrogênio oral (SERD). 16. Indivíduos que usam medicamentos ou suplementos de ervas conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados/fortes do CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo.

     17. Recebeu medicamentos que inibem a produção de ácido estomacal dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

     18. Recebeu medicamentos que inibem a P-gp dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

     19. Pacientes com doença da córnea ativa ou crônica, outras doenças oculares ativas que requerem tratamento contínuo, ou qualquer doença da córnea clinicamente significativa para a qual a ceratopatia induzida por medicamentos não pode ser monitorada adequadamente.

     20. Outras condições que o investigador considera inadequadas para este estudo.