Et fase I klinisk forsøg med FWD1802 hos patienter med ER+/HER2-BC.

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal forstå og frivilligt underskrive Informed Consent Form (ICF).
2. Patienter ≥ 18 år, kvinder.
3. Levering af blodprøve for at teste ESR1-mutationsstatus og til anden biomarkørvurdering. I del A/B vil ESR1-mutationsstatus blive testet retrospektivt; I del C er kun patienter med ESR1-mutationspositive kvalificerede.
4. Dokumenteret positiv østrogenreceptorstatus for primært eller metastatisk tumorvæv i henhold til de lokale laboratorieparametre. HER-2 negativ. Disse laboratorieparametre er i overensstemmelse med accepterede diagnostiske retningslinjer, såsom American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) Clinical Practice Guideline for Pathologists østrogen (ER) og progesteronreceptor (PgR) test i brystkræft (Allison et al. al., 2020). HER2- defineret som en immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller negativ ved in situ hybridiseringstest.

5. Kvinder i overgangsalderen efter et af følgende kriterier:

   1. Forudgående bilateral ovariektomi;
   2. Patienter ≥ 60 år;
   3. Patienter < 60 år med amenoré på mere end 12 måneder og follikelstimulerende hormon (FSH) og plasmaøstradiolniveauer inden for det postmenopausale område som vurderet af det lokale laboratorium i fravær af kemoterapi, tamoxifen, tolimifen eller ovariekastration i sidste 1 år, og ingen orale præventionsmidler, hormonsubstitutionsterapi eller gonadotropin-frigivende hormonagonist eller -antagonist;
   4. Patienter < 60 år, som tager enten tamoxifen eller tolomifen med to på hinanden følgende FSH- og østradiolniveauer i det postmenopausale område.
   5. Eller præmenopausale eller perimenopausale kvindelige forsøgspersoner, men skal være villige til at modtage og vedligeholde en godkendt luteiniserende hormon-frigivende hormon(LHRH)-agonist i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden (LHRH-agonistbehandling påbegyndt 28 dage før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen);

6. Tidligere behandling mislykkedes eller utålelig, eller standardterapi ikke tilgængelig:

   Del A: Tidligere behandling mislykkedes eller utålelig, eller standardterapi ikke tilgængelig; Prat B/C: Patienter bør have modtaget mindst 1 linje endokrinoterapi eller ikke modtaget mere end 1-linje systematisk kemoterapi for fremskreden/metastatisk sygdom, ikke mere end 1 målterapi.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Mindst én målbar læsion i henhold til RECISTv1.1-kriterier.
9. Forventet levetid ≥ 12 uger.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (ingen brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor, ingen blodtransfusion eller humant albumin inden for 7 dage før screening):

    1. Blodrutine: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L; Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
    2. Leverfunktion: Serum Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Øvre grænse for normal værdi (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 3×ULN hos forsøgspersoner uden levermetastaser; ALT eller AST≤ 5×ULN med levermetastaser;
    3. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN eller estimeret kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel;
    4. Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5×ULN (eller inden for målområdet, hvis du er i antikoaguleringsterapi);
    5. Hjertefunktion: Ekkokardiografi (ECHO) viser venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet, såsom dobbeltbarrieremetoder, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler. intrauterine anordninger mv. Alle kvindelige forsøgspersoner vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale, postmenopausale eller steriliserede (hysterektomi, tubal resektion).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Dokumenteret sygehistorie eller igangværende gastrointestinal sygdom (herunder besvær med at synke kapsler, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller korttarmssyndrom) eller anden malabsorption, der kan påvirke absorptionen af ​​oralt forsøgslægemiddel.

  2. Deltog i andre kliniske forsøg med forsøgslægemidler eller forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første medicinering; eller modtaget kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og klinisk forsøgsmedicin og anden antitumorbehandling inden for 4 uger, eller modtaget strålebehandling, endokrine lægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler med antitumorindikationer 2 uger før den første dosis.

  3. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke nået til grad 0 eller 1 (bortset fra alopeci, kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet ≤ grad 2).

  4. Større kirurgisk operation (undtagen biopsi) eller ufuldstændig heling af det kirurgiske snit inden for 4 uger før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen.

  5. Kendte andre ondartede tumorer inden for 2 år før indskrivning (undtagen cervikal carcinoma insitu, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, brystduktal carcinom in situ, prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer eller helbredende behandlet fase I non-melanom hudkræft); 6. ustabil eller syptomlor progressiv hjernemetastase i centralnervesystemet; 7. Tidligere anamnese med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, symptomatisk interstitiel lungesygdom eller tegn på aktiv lungebetændelse på CT-scanning af brystet inden for 4 uger før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen; 8. Kendt for at forstyrre testkravene for psykisk sygdom eller stofmisbrugssygdom; 9. Anamnese med HIV-infektion med humant immundefektvirus; 10. Aktiv bakteriel eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen.

  11. Personer med kendt aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion med unormal leverfunktion (Fravær af infektion blev defineret som HBsAg-negativ, HBV-DNA-negativ og HCV-antistof-negativ), undtagen til: Forsøgspersoner, der testede positiv for HBsAg eller HBsAb i screeningsperioden kan tilmeldes, hvis PCR-testresultatet for HCV-RNA er < 500 IE/ml (2000 kopier/mL), men modtager antiviral behandling i henhold til investigators vurdering og gennemgår PCR for HBV-DNA under studiebehandlingsperioden; Forsøgspersonen har en positiv test for HCV-antistof ved screening og kan tilmeldes, hvis PCR-testresultatet for HCV-RNA er negativt.

  12. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom:

  1. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt i henhold til New York Heart Association Grades (NYHA > Grade 2);
  2. Svær/ustabil angina, ny angina inden for de sidste 3 måneder;
  3. Myokardieiskæmi og langvarig brug af lægemidler til kontrol; ifølge NYHA, grad Ⅲ-Ⅳ hjerteinsufficiens;
  4. Enhver hændelse af akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
  5. Enhver grad ≥ 2 supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention;
  6. Enhver grad af atrieflimren, koronar/perifer arterie-bypassgraft eller cerebrovaskulære symptomer inklusive forbigående iskæmisk anfald;
  7. QTcF (Fridericias korrektionsformel brugt) > 470 ms;

  8. EKG < 50 bpm. 13. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner over for undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne anvendt i protokollen.

     14. Kvinder, der er gravide eller ammende. 15. Før brug af en oral selektiv østrogenreceptornedbryder (SERD). 16. Forsøgspersoner, der bruger lægemidler eller naturlægemidler, der vides at være moderate/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A inden for 2 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen.

     17. Modtaget medicin, som hæmmer produktionen af ​​mavesyre inden for 2 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidler.

     18. Modtaget medicin, som hæmmer P-gp inden for 2 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidler.

     19. Patienter med aktiv eller kronisk hornhindesygdom, anden aktiv øjensygdom, der kræver løbende behandling, eller enhver klinisk signifikant hornhindesygdom, for hvilken lægemiddelinduceret keratopati ikke kan overvåges tilstrækkeligt.

     20. Andre forhold, som efterforskeren anser som uhensigtsmæssige for denne undersøgelse.