Uno studio clinico di fase I di FWD1802 in pazienti con ER+/HER2-BC.

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono comprendere e firmare volontariamente il Modulo di Consenso Informato (ICF).
2. Pazienti ≥ 18 anni, donne.
3. Fornitura di campioni di sangue per testare lo stato di mutazione ESR1 e per la valutazione di altri biomarcatori. Nella parte A/B, lo stato della mutazione ESR1 sarà testato retrospettivamente; Nella parte C, sono ammissibili solo i pazienti con mutazione ESR1 positiva.
4. Stato positivo documentato del recettore degli estrogeni del tessuto tumorale primario o metastatico, secondo i parametri di laboratorio locali. HER-2 negativo. Questi parametri di laboratorio sono coerenti con le linee guida diagnostiche accettate come le linee guida di pratica clinica per i patologi dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) per il test degli estrogeni (ER) e dei recettori del progesterone (PgR) nel cancro al seno (Allison et al. al., 2020). HER2- definito come stato immunoistochimico (IHC) pari a 0, 1+ o negativo mediante test di ibridazione in situ.

5. Donne in menopausa secondo uno dei seguenti criteri:

   1. Precedente ovariectomia bilaterale;
   2. Pazienti di età ≥ 60 anni;
   3. Pazienti di età < 60 anni che presentano amenorrea da più di 12 mesi e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo plasmatico compresi nell'intervallo postmenopausale, come valutato dal laboratorio locale in assenza di chemioterapia, tamoxifene, tolimifene o castrazione ovarica nel nell'ultimo anno e senza contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva o agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine;
   4. Pazienti di età < 60 anni che assumono tamoxifene o tolomifene con due livelli consecutivi di FSH ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale.
   5. Oppure soggetti di sesso femminile in premenopausa o perimenopausa, ma devono essere disposti a ricevere e mantenere un agonista approvato dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) durante il periodo di trattamento in studio (trattamento con agonista dell'LHRH iniziato 28 giorni prima del primo trattamento con il farmaco in studio);

6. La terapia precedente ha fallito o è intollerabile, oppure la terapia standard non è disponibile:

   Parte A：Terapia precedente fallita o intollerabile, o terapia standard non disponibile； Prat B/C：I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 linea di endocrinoterapia, o non aver ricevuto più di 1 linea di chemioterapia sistematica per la malattia avanzata/metastatica, non più di 1 terapia mirata.

7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECISTv1.1.
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (nessun uso di fattori stimolanti ematopoietici, nessuna trasfusione di sangue o albumina umana nei 7 giorni precedenti lo screening):

    1. Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L; Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
    2. Funzionalità epatica: Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 Limite superiore del valore normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) ≤ 3×ULN in soggetti senza metastasi epatiche; ALT o AST ≤ 5×ULN con metastasi epatiche;
    3. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
    4. Funzione di coagulazione: Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN (o entro l'intervallo target se in terapia anticoagulante);
    5. Funzione cardiaca: l'ecocardiografia (ECHO) mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del consenso informato, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, come metodi a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, ecc. Tutti i soggetti di sesso femminile saranno considerati potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa, postmenopausa o sterilizzati (isterectomia, resezione tubarica).

Criteri di esclusione:

• 1. Anamnesi documentata o malattia gastrointestinale in corso (incluse difficoltà a deglutire le capsule, morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altro malassorbimento che può influenzare l'assorbimento del farmaco orale in studio.

  2. Partecipazione ad altri studi clinici su farmaci sperimentali o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima del primo farmaco; o ha ricevuto chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia e farmaci sperimentali clinici e altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane, o ha ricevuto radioterapia, farmaci endocrini o medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali 2 settimane prima della prima dose.

  3. La tossicità del precedente trattamento antitumorale non è tornata al grado 0 o 1 (ad eccezione dell'alopecia, neurotossicità periferica indotta dalla chemioterapia ≤ grado 2).

  4. Intervento chirurgico maggiore (esclusa la biopsia) o guarigione incompleta dell'incisione chirurgica nelle 4 settimane precedenti il ​​primo trattamento con il farmaco in studio.

  5. Altri tumori maligni noti nei 2 anni precedenti l'arruolamento (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori superficiali non invasivi della vescica, carcinoma duttale mammario in situ, neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata o cancro cutaneo non melanoma di stadio I trattato curativamente); 6. Metastasi cerebrali del sistema nervoso centrale instabili o sintomatiche progressive; 7. Anamnesi precedente di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, malattia polmonare interstiziale sintomatica o qualsiasi evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace entro 4 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio; 8. Noto per interferire con i requisiti del test di malattia mentale o di abuso di droghe; 9. Storia di infezione da HIV da virus dell'immunodeficienza umana; 10. Infezione batterica o fungina attiva che richiede un trattamento sistemico entro 14 giorni prima del primo trattamento con il farmaco in studio.

  11. Soggetti con infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) con funzionalità epatica anormale (l'assenza di infezione è stata definita come HBsAg negativo, HBV DNA negativo e anticorpo HCV negativo), ad eccezione di: Soggetti positivi al test per HBsAg o HBsAb durante il periodo di screening possono essere arruolati se il risultato del test PCR per HCV-RNA è < 500 UI/ml (2000 copie/ml), ma ricevere un trattamento antivirale secondo la valutazione dello sperimentatore e sottoporsi a PCR per HBV-DNA durante il periodo di screening. il periodo di trattamento in studio; Il soggetto ha un test positivo per gli anticorpi dell'HCV allo screening e può essere arruolato se il risultato del test PCR per l'HCV-RNA è negativo.

  12. Storia di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo i gradi della New York Heart Association (NYHA > Grado 2);
  2. Angina grave/instabile, nuova angina negli ultimi 3 mesi;
  3. Ischemia miocardica e uso a lungo termine di farmaci per il controllo; secondo la NYHA, insufficienza cardiaca di grado Ⅲ-Ⅳ;
  4. Qualsiasi evento di infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening;
  5. Qualsiasi aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare di grado ≥ 2 che richieda trattamento o intervento;
  6. Fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/periferico o sintomi cerebrovascolari incluso attacco ischemico transitorio;
  7. QTcF (utilizzata la formula di correzione di Fridericia) > 470 ms;

  8. ECG < 50 bpm. 13. Storia di gravi reazioni allergiche ai farmaci in studio o agli eccipienti utilizzati nel protocollo.

     14. Donne in gravidanza o in allattamento. 15. Uso precedente di un degradatore orale selettivo del recettore degli estrogeni (SERD). 16. Soggetti che utilizzano farmaci o integratori a base di erbe noti per essere inibitori o induttori moderati/forti del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del primo trattamento con il farmaco in studio.

     17. Ricezione di farmaci che inibiscono la produzione di acido gastrico entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose dei farmaci in studio.

     18. Ricezione di farmaci che inibiscono la P-gp entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose dei farmaci in studio.

     19. Pazienti con malattia corneale attiva o cronica, altra malattia oculare attiva che richiede un trattamento continuo o qualsiasi malattia corneale clinicamente significativa per la quale la cheratopatia indotta da farmaci non può essere adeguatamente monitorata.

     20. Altre condizioni che lo sperimentatore considera inappropriate per questo studio.