Um estudo de SC-0191 em indivíduos com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos participam voluntariamente do estudo clínico e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos;
3. Indivíduos com diagnóstico de câncer colorretal em estágio IV confirmado por histologia ou citologia e não adequados para tratamento cirúrgico curativo;
4. Indivíduos que receberam anteriormente quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano com ou sem terapia direcionada anti-EGFR ou anti-VEGF e apresentaram progressão da doença ou intolerância ao regime de tratamento mais recente; o número de linhas anteriores de terapia antitumoral sistêmica para câncer colorretal avançado não excede 2 linhas;
5. Status de desempenho ECOG de 0 a 1;
6. Sobrevida esperada de ≥3 meses;
7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, definida como uma lesão com diâmetro mais longo ≥10 mm na tomografia computadorizada ou ressonância magnética (excluindo linfonodos) ou diâmetro curto ≥15 mm para linfonodos. Lesões localizadas em áreas previamente irradiadas ou tratadas localmente geralmente não são consideradas mensuráveis, a menos que haja progressão documentada da doença;
8. Função adequada dos órgãos e função hematopoiética da medula óssea;
9. Indivíduos férteis (homens e mulheres) devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira, ou abstinência) com seus parceiros por pelo menos 6 meses a partir do momento da assinatura do termo de consentimento informado até a última dose do estudo medicamento; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo 14 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos conhecidos como MSI-H que não receberam imunoterapia;
2. Indivíduos com compressão da medula espinhal, metástases cerebrais sintomáticas/instáveis ​​ou metástases leptomeníngeas. Exclusão: Indivíduos com sintomas estáveis ​​de metástases cerebrais após tratamento prévio (conclusão de radioterapia e/ou cirurgia definitiva, cessação da corticoterapia e sintomas estáveis ​​por pelo menos 14 dias);
3. Indivíduos com evidência radiológica de invasão tumoral ou encapsulamento de vasos principais (Coorte A);
4. Indivíduos com derrame pleural incontrolável, ascite ou derrame pericárdico na triagem;
5. Indivíduos com histórico de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores ao início do medicamento em estudo, exceto para tumores em estágio inicial curados por tratamento curativo, como carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama, cancro superficial da bexiga, cancro da próstata localizado, etc.;
6. Indivíduos com doenças cardiovasculares significativas, incluindo insuficiência cardíaca classe II-IV da NYHA, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina, prolongamento significativo do intervalo QT (intervalo QTc corrigido na linha de base >470 milissegundos no ECG), acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, ou PTCA (angioplastia coronária transluminal percutânea) ou CABG (revascularização do miocárdio) nos últimos 6 meses;
7. Indivíduos com hipertensão mal controlada;
8. Indivíduos com doenças infecciosas virais na triagem atendendo aos seguintes critérios:
9. soropositividade para HIV;
10. Hepatite B: positividade para HBsAg com quantificação de HBV-DNA acima do limite superior da normalidade;
11. Hepatite C: positividade para anticorpos HCV com quantificação de RNA-HCV acima do limite superior da normalidade;
12. Indivíduos com infecções ativas que requerem terapia antimicrobiana sistêmica conforme julgado pelo investigador, considerados inadequados para participação neste estudo;
13. Indivíduos que foram submetidos a transplante alogênico de tecido/órgão;
14. Indivíduos com síndrome de má absorção ou outras anormalidades gastrointestinais que podem afetar significativamente a absorção oral do medicamento (como lesões ulcerativas, náuseas incontroláveis, vômitos, diarréia, síndrome de má absorção e ressecção do intestino delgado, etc.);
15. Indivíduos com sangramento hereditário ou distúrbios de coagulação, ou história de sangramento não traumático grave, ou história de transfusão de plaquetas ineficaz (no último 1 ano antes da administração inicial do medicamento do estudo), ou qualquer doença que aumente significativamente o risco de sangramento;
16. Indivíduos com histórico de qualquer um dos seguintes sintomas durante o tratamento com regimes à base de bevacizumabe (ou biossimilares): eventos tromboembólicos venosos ou arteriais, perfuração gastrointestinal, hipertensão grau 4, proteinúria grau 3 ou eventos hemorrágicos de grau 3 ou superior (Coorte A).
17. Indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia, biópsia aberta ou sofreram lesões traumáticas graves dentro de 28 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental, ou que deverão ser submetidos a uma grande cirurgia durante o estudo. Indivíduos que foram submetidos a uma pequena cirurgia dentro de 7 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental, como aspiração com agulha fina ou biópsia central. Indivíduos com histórico de varizes esofágicas ou úlcera péptica hemorrágica nos 3 meses anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental (Coorte A).
18. História conhecida de deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD). História de descontinuação do tratamento com fluoropirimidina devido a diarreia de grau ≥3 (Coorte B).
19. Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer tratamento com corticosteroides ou qualquer evidência clínica sugerindo doença pulmonar intersticial ativa;
20. Indivíduos com diagnóstico de doenças autoimunes durante triagem ou recebendo corticoterapia sistêmica de longo prazo (dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora devido a doenças autoimunes;
21. Indivíduos cuja toxicidade da terapia anticâncer anterior não foi resolvida para ≤ grau 1 (CTCAE 5.0) (excluindo alopecia, diminuição da audição e distúrbios endócrinos estáveis ​​tratados com terapias alternativas);
22. Indivíduos previamente tratados com inibidores WEE1;
23. Indivíduos com histórico de reações de hipersensibilidade a SC0191, Bevacizumabe (Coorte A), fluoropirimidinas (Coorte B), ingredientes ativos de folinato de cálcio (Coorte B) ou seus excipientes inativos ou medicamentos semelhantes;
24. Indivíduos que receberam radioterapia em mais de 25% da área da medula óssea dentro de 28 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental;
25. Indivíduos vacinados com vacinas vivas 28 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental.
26. Indivíduos que receberam quimioterapia, terapia biológica, terapia endócrina ou outra terapia antitumoral dentro de 28 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental; ou recebeu terapia direcionada a moléculas pequenas dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do primeiro uso do medicamento experimental; ou recebeu medicina tradicional chinesa para terapia antitumoral dentro de 7 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental;
27. Indivíduos que receberam corticosteroides sistêmicos (equivalente a prednisona >10 mg/dia) ou outra terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental, exceto para terapia com corticosteroides local, ocular, intra-articular, intranasal e inalatória; ou recebeu corticosteróides para tratamento profilático (por exemplo, prevenção de alergia a agentes de contraste);
28. Indivíduos que receberam inibidores moderados ou potentes do CYP3A4 (como amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptano, darunavir, diltiazem, eritromicina, foscarnet, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, telitromicina, verapamil, voriconazol, etc.) ou indutores moderados ou potentes do CYP3A4 (como carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, efavirenz, modafinil, etc.) dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental ;
29. Indivíduos que requerem uso regular de inibidores da bomba de prótons (IBP) durante o estudo ou receberam terapia com IBP 14 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental (como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol, etc.);
30. Indivíduos que necessitam de doses terapêuticas de longo prazo de anticoagulantes ou antiplaquetários (é permitido o uso profilático de anticoagulantes em baixas doses, desde que atendidos os parâmetros de anticoagulação especificados nos critérios de inclusão); anticoagulantes em baixas doses podem ser usados ​​para manter a patência do cateter venoso;
31. Sujeitos com transtornos psiquiátricos ou baixa adesão;
32. Indivíduos do sexo feminino grávidas ou lactantes;
33. Sujeitos que o investigador considera ter outro histórico médico sistêmico grave, ou por outros motivos, não são adequados para participação neste estudo clínico.