Un estudio de SC-0191 en sujetos con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos participan voluntariamente en el estudio clínico y firman un formulario de consentimiento informado;
2. Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años;
3. Sujetos diagnosticados con cáncer colorrectal en estadio IV confirmado por histología o citología y no aptos para tratamiento quirúrgico curativo;
4. Sujetos que hayan recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán con o sin terapia dirigida anti-EGFR o anti-VEGF, y hayan experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia al régimen de tratamiento más reciente; el número de líneas previas de terapia antitumoral sistémica para el cáncer colorrectal avanzado no supera las 2 líneas;
5. Estado funcional ECOG de 0 a 1;
6. Supervivencia esperada de ≥3 meses;
7. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1, definida como una lesión con un diámetro más largo ≥10 mm en tomografía computarizada o resonancia magnética (excluidos los ganglios linfáticos) o un diámetro corto ≥15 mm para los ganglios linfáticos. Las lesiones localizadas en áreas previamente irradiadas o tratadas localmente de otro modo generalmente no se consideran mensurables a menos que haya una progresión documentada de la enfermedad;
8. Función adecuada de los órganos y función hematopoyética de la médula ósea;
9. Los sujetos fértiles (tanto hombres como mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (método hormonal o de barrera, o abstinencia) con sus parejas durante al menos 6 meses desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última dosis del estudio. droga; Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que se sabe que son MSI-H que no han recibido inmunoterapia;
2. Sujetos con compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas/inestables o metástasis leptomeníngeas. Exclusión: Sujetos con síntomas estables de metástasis cerebrales después de un tratamiento previo (finalización de radioterapia y/o cirugía definitiva, cese del tratamiento con corticosteroides y síntomas estables durante al menos 14 días);
3. Sujetos con evidencia radiológica de invasión tumoral o revestimiento de vasos principales (cohorte A);
4. Sujetos con derrame pleural incontrolable, ascitis o derrame pericárdico en el momento del cribado;
5. Sujetos con antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, excepto tumores en etapa temprana curados mediante tratamiento curativo, como carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ. de mama, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata localizado, etc.;
6. Sujetos con enfermedades cardiovasculares importantes, incluida insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina, prolongación significativa del intervalo QT (intervalo QTc corregido al inicio). >470 milisegundos en el ECG), accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses, o PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o CABG (injerto de derivación de arteria coronaria) en los últimos 6 meses;
7. Sujetos con hipertensión mal controlada;
8. Sujetos con enfermedades infecciosas virales en el momento del cribado que cumplan los siguientes criterios:
9. seropositividad al VIH;
10. Hepatitis B: positividad de HBsAg con cuantificación de ADN-VHB por encima del límite superior normal;
11. Hepatitis C: positividad de anticuerpos contra el VHC con cuantificación de ARN del VHC por encima del límite superior de lo normal;
12. Sujetos con infecciones activas que requieran terapia antimicrobiana sistémica a juicio del investigador, considerados inadecuados para participar en este estudio;
13. Sujetos que se han sometido a un alotrasplante de tejido/órgano;
14. Sujetos con síndrome de malabsorción u otras anomalías gastrointestinales que puedan afectar significativamente la absorción de fármacos orales (como lesiones ulcerosas, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción y resección del intestino delgado, etc.);
15. Sujetos con hemorragia hereditaria o trastornos de la coagulación, o antecedentes de hemorragia grave no traumática, o antecedentes de transfusión de plaquetas ineficaz (en el último año antes de la administración inicial del fármaco del estudio), o cualquier enfermedad que aumente significativamente el riesgo de hemorragia;
16. Sujetos con antecedentes de cualquiera de los siguientes durante el tratamiento con regímenes basados ​​en bevacizumab (o biosimilares): eventos tromboembólicos arteriales o venosos, perforación gastrointestinal, hipertensión de grado 4, proteinuria de grado 3 o eventos hemorrágicos de grado 3 o superior (cohorte A).
17. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor, una biopsia abierta o hayan sufrido una lesión traumática grave dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el estudio. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía menor dentro de los 7 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación, como aspiración con aguja fina o biopsia central. Sujetos con antecedentes de várices esofágicas o úlcera péptica sangrante dentro de los 3 meses anteriores al primer uso del fármaco en investigación (cohorte A).
18. Historia conocida de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Antecedentes de interrupción del tratamiento con fluoropirimidina debido a diarrea de grado ≥3 (cohorte B).
19. Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con corticosteroides o cualquier evidencia clínica que sugiera enfermedad pulmonar intersticial activa;
20. Sujetos diagnosticados con enfermedades autoinmunes durante la selección o que reciben terapia con corticosteroides sistémicos a largo plazo (dosis superior a 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora debido a enfermedades autoinmunes;
21. Sujetos cuya toxicidad por una terapia anticancerígena previa no se haya resuelto a ≤ grado 1 (CTCAE 5.0) (excluyendo alopecia, disminución de la audición y trastornos endocrinos estables tratados con terapias alternativas);
22. Sujetos tratados previamente con inhibidores de WEE1;
23. Sujetos con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a SC0191, bevacizumab (cohorte A), fluoropirimidinas (cohorte B), folinato cálcico (cohorte B) ingredientes activos o sus excipientes inactivos o medicamentos similares;
24. Sujetos que recibieron radioterapia en más del 25 % del área de la médula ósea dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación;
25. Sujetos vacunados con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación.
26. Sujetos que recibieron quimioterapia, terapia biológica, terapia endocrina u otra terapia antitumoral dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación; o recibió terapia dirigida a moléculas pequeñas dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del primer uso del fármaco en investigación; o recibió medicina tradicional china para terapia antitumoral dentro de los 7 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación;
27. Sujetos que recibieron corticosteroides sistémicos (equivalente a prednisona >10 mg/día) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación, excepto terapia con corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, intranasales y por inhalación; o recibió corticosteroides para tratamiento profiláctico (p. ej., prevención de alergia a agentes de contraste);
28. Sujetos que recibieron inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 (como amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, darunavir, diltiazem, eritromicina, foscarnet, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, etc.) o inductores moderados o potentes de CYP3A4 (como carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, efavirenz, modafinilo, etc.) dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación. ;
29. Sujetos que requieran el uso regular de inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante el estudio o que hayan recibido terapia con IBP dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación (como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, etc.);
30. Sujetos que requieran dosis terapéuticas a largo plazo de anticoagulantes o fármacos antiplaquetarios (se permite el uso profiláctico de anticoagulantes en dosis bajas, siempre que se cumplan los parámetros de anticoagulación especificados en los criterios de inclusión); se pueden utilizar anticoagulantes en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter venoso;
31. Sujetos con trastornos psiquiátricos o mal cumplimiento;
32. Mujeres embarazadas o lactantes;
33. Los sujetos que el investigador considere que tienen otros antecedentes médicos sistémicos graves, o por otras razones, no son aptos para participar en este estudio clínico.