Estudo de Sfrt+Sequencial Hipofracionado/RT+Ipilimumab Tuvorilimab para tumores sólidos recorrentes/refratários (SFRT、RT)

1. Título do estudo Um estudo clínico de um único braço, aberto e central único de radioterapia espacialmente fracionada (SFRT), seguida de radioterapia hipofracionada ou fracionada convencionalmente combinada com tumores sólidos de ipalontilimab para tumores sólidos recorrentes e refratários, volumosos refratários

2. Objetivos do estudo Objetivo Primário: Avaliar a segurança do SFRT seguido de radioterapia hipofracionada/convencional combinada com ipalontilimab tuvorilimab em tumores sólidos volumosos recorrentes/refratários.

   Objetivos secundários:

   Avaliar a eficácia (taxa de resposta objetiva, taxa de controle de doenças, sobrevida livre de progressão, etc.) e identificar biomarcadores preditivos. Para explorar correlações entre biomarcadores imunológicos (por exemplo, expressão de PD-L1, plasma IL-2/IL-10) e resultados de tratamento.

3. Tipo de desenho do estudo: Estudo clínico prospectivo, de braço único, aberto e de centro único. População -alvo: pacientes com tumores sólidos volumosos recorrentes/refratários (≥6 cm de diâmetro).

   Tamanho da amostra: 30 participantes (com base no terminal de segurança primária).

4. Seleção de pacientes

   Critérios de inclusão:

   Idade de 18 a 75 anos. Malignidade confirmada histologicamente com recorrência pós-tratamento (local ou metastática).

   Pelo menos uma lesão mensurável (> 6 cm) inadequada para cirurgia/ablação. Status de desempenho do ECOG 0-2; Expectativa de vida ≥3 meses.

   Função de órgãos adequados (dentro de 14 dias antes da inscrição):

   ANC ≥1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥90 × 10⁹/L; hemoglobina ≥8 g/dL. Albumina sérica ≥2,8 g/dl; Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN; ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN com metástases hepáticas).

   Creatinina ≤1,5 ​​× ULN ou CRCL ≥60 mL/min. INR/APTT ≤1,5 ​​× ULN (anticoagulação estável permitida). Teste negativo de gravidez (para mulheres de potencial de gravidez). Disposição de cumprir o protocolo e fornecer consentimento informado.

   Critérios de exclusão:

   Hipersensibilidade grave para estudar medicamentos. História de eventos cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio, derrame) dentro de 6 meses.

   Doença auto -imune ativa (exceções: diabetes controlada tipo 1, hipotireoidismo, condições de pele localizadas).

   Imunodeficiência (por exemplo, HIV, transplante de órgãos). Corticosteróides sistêmicos (> 10 mg de prednisona equivalente/dia) dentro de 2 semanas antes do tratamento.

   Gravidez, lactação ou recusa em usar contracepção. Outras condições consideradas inadequadas pelo investigador.

5. Protocolo de tratamento

Fase de radioterapia:

SFRT: 10-20 Gy/1 Fração para o tumor. Radioterapia seqüencial: radioterapia hipofracionada: 20-70 Gy Total (3-12.5 Gy/fração) ou radioterapia convencional: 50-70 Gy Total (1,8-2,5 Gy/fração) .dose determinada pelo investigador.

Fase de imunoterapia:

Ipalontilimab tuvorilimab:

Dose: 5 mg/kg IV a cada 3 semanas (dia 1). Infusão: diluída em solução salina de 100 mL/5% de glicose, administrada por 20-60 minutos. Duração: até a progressão da doença, toxicidade intolerável, nova terapia antitumoral ou até 1 ano.

Gerenciamento de progressão: Pós-progressão de continuação permitida após discussão do investigador-paciente; Descontinuação permanente após a repropressão.

6. Pontos de extremidade do estudo

1. Endpoint (s) e definições primárias Avaliação de segurança: eventos adversos (toxicidades relacionadas ao tratamento) avaliadas usando os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI-CTCAE) versão 5.0.

2. Terminais secundários e definições

   1. Taxa de resposta completa (CR): Definida como a proporção de pacientes que atingem a resposta completa por resposta dos critérios de avaliação em tumores sólidos (RECIST) V1.1.
   2. Taxa de resposta objetiva (ORR): a proporção de pacientes que atingem uma redução no tamanho do tumor que atende aos critérios predefinidos (resposta completa [CR]: desaparecimento de todas as lesões -alvo; resposta parcial [PR]: ≥30% de redução na soma dos diâmetros de lesão alvo) por recuperação V1.1, sustentada por uma dívida mínima.
   3. Taxa de controle da doença (DCR): definida como a proporção de pacientes que atingem a resposta do tumor (resposta parcial [PR] + resposta completa [CR]) ou doença estável (DP) por RECIST v1.1, sustentada por uma duração mínima necessária.
   4. Duração da resposta (DOR): o tempo de alcançar uma resposta objetiva (CR ou PR) à progressão ou recorrência da doença. Por exemplo, em ensaios de terapia direcionados ao câncer de pulmão, o DOR mede o intervalo da obtenção de RP ao rebroto tumoral ou ao desenvolvimento de novas lesões.
   5. Sobrevivência mediana sem progressão (MPFs): definida como o tempo médio desde o início do tratamento até a primeira progressão da doença documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.

   6. Sobrevivência geral mediana (MOS): definida como o tempo médio desde o início do tratamento até a morte de qualquer causa.

      7. Análise estatística Estatística descritiva para dados demográficos, eficácia e segurança. Método Kaplan-Meier para Análise de Sobrevivência (MOS, MPFs). Intervalos de confiança de 95% para taxas de resposta. Relatórios de AE: incidência, gravidade, causalidade e resultados.