Estudo Comparativo da Terapia Padrão com e sem Intervenção Citoredutora Sequencial para Pacientes com Adenocarcinoma Metastático do Tubo Digestivo Superior e Níveis Indetetáveis de Ácido Desoxirribonucleico Tumoral Circulante (ctDNA) (OLIGOMETS)

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico primário de adenocarcinoma esofágico ou gastroesofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático, adenocarcinoma da vesícula biliar, adenocarcinoma duodenal e adenocarcinoma ampular, todos no Estádio IV segundo a 8ª Edição da AJCC.

  a) Todos os participantes devem ter confirmação histológica do tumor primário, que pode ser confirmada retrospetivamente por um radiologista, se necessário.

• O tumor primário deve ser localmente ressecável ou poder ser tratado de forma definitiva. Os tumores primários incluídos são esofágico, gástrico, duodenal, ampular, pancreático, colangiocarcinoma e carcinoma da vesícula biliar. Os tumores primários devem ser ressecáveis ou tratáveis com radioterapia consolidativa ou terapia ablativa, como ablação por micro-ondas ou quimio/radioembolização trans-arterial (para colangiocarcinomas).

• Doença metastática limitada (2 locais) considerada completamente ressecável ou tratável com intenção curativa (ver SOE) no momento do diagnóstico. Isso inclui:

  1. Até cinco metástases pulmonares passíveis de ressecção em cunha (máximo de três ressecções em cunha) ou lobectomia (lobectomia única) ou radioterapia consolidativa/terapia ablativa.
  2. Até cinco metástases hepáticas passíveis de hepatectomia (segmentectomia, secçãoectomia, setorectomia, hepatectomia menor, não mais de três segmentos), ressecção em cunha que exija um mínimo de 40% do parênquima hepático após a ressecção com base no remanescente hepático futuro, ou uma combinação de hepatectomia parcial e ablação por micro-ondas ou radioembolização trans-arterial (TARE).
  3. Metástases linfáticas que sejam ressecáveis ou intervencionáveis (limitadas a apenas dois locais não regionais) (ver Apêndice 3).
  4. Doença peritoneal ressecável com um IPC ≤6 e capacidade de obter uma citorredução CC0.
  5. A metástase à distância deve limitar-se a dois dos locais mencionados acima (a-d).
  6. Se estiverem presentes metástases pulmonares e hepáticas (a, b), um total de cinco lesões será considerado oligometastático.
• Pacientes com tumores primários ressecados podem ser incluídos se apresentarem oligometástases pelo menos seis meses após a conclusão do tratamento do tumor primário com intenção curativa.
• Função orgânica adequada, conforme descrito abaixo (ver Apêndice 4); todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados nos 30 dias anteriores à primeira intervenção do estudo.
• Os pacientes devem ter tido dois testes de ctDNA informados por tecido concordantes e negativos, medidos em momentos diferentes, sendo o segundo nos 45 dias anteriores à inscrição.
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 meses de terapia sistémica prévia eficaz.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
• ANC ≥ 1500/µL.
• Contagem de plaquetas ≥ 75000/µL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
• AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) ≤ 5 vezes o LSN.
• Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min.
• Paciente com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado e menos de 81 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Estado de desempenho ECOG 0-1 (ver Apêndice 6) no momento da randomização.
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contraceção (contraceção de barreira, abstinência) durante o período de tratamento e por pelo menos 95 dias após a conclusão, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo, e abster-se de doar esperma durante este período.
• Uma participante do sexo feminino em idade fértil é elegível para participar se não estiver grávida, não estiver a amamentar e concordar em usar contraceção (hormonal, de barreira ou abstinência) durante o período de tratamento e por pelo menos 95 dias após a conclusão. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.

Consentimento Informado

• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo. O participante também pode fornecer consentimento para a Fundação para a Investigação do Sangue (FBR). No entanto, o participante pode participar no estudo principal sem participar na FBR.

Critérios de Exclusão:

• Teste de gravidez na urina positivo nos 3 dias anteriores à randomização ou tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

Nota: Caso tenham decorrido 3 dias entre o teste de gravidez de triagem e a primeira dose da intervenção do estudo, deve ser realizado outro teste de gravidez (urina ou soro) e este deve ser negativo para que o participante comece a receber a medicação do estudo.

• Hipóxia definida por leitura de oximetria de pulso <92% em repouso ou requer oxigénio suplementar intermitente ou crónico.
• Doença progressiva desenvolvida na linha atual de terapia sistémica.
• Malignidade adicional conhecida que esteja em progressão ou tenha exigido tratamento ativo nos últimos três anos.

Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro do colo do útero in situ) que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

• Metástase conhecida no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
• Metástase óssea conhecida.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento, ou insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association. Arritmia medicamente controlada e estável com medicação é permitida.
• Hipertensão mal controlada definida como PAS ≥150mmHg e/ou PAD ≥90mmHg.
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Perturbação psiquiátrica ou de abuso de substâncias conhecida que interferiria com a cooperação com os requisitos do estudo.
• Incapacidade de engolir medicação administrada por via oral ou perturbação gastrointestinal que afete a absorção (disfagia grave, obstrução intestinal, má absorção).
• Derrame pleural maligno conhecido ou derrame maligno prévio tratado no momento da inscrição.
• Subtipos histológicos não incluídos nos critérios de inclusão (incluindo carcinoma espinocelular esofágico, tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, carcinoma hepatocelular, etc.).
• Tumor primário que não seja passível das modalidades de tratamento listadas na secção 3.
• Nível de albumina inferior a 3,0 g/dL apesar de suporte nutricional adequado. Avaliações Diagnósticas
• ctDNA detetável no momento da inscrição.
• Infeção ativa que exija terapia sistémica.
• Infeção ativa conhecida por TB/COVID.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou recebimento de terapia sistémica crónica com esteroides (dose superior a 10mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
• Grávida ou a amamentar, ou que espere conceber ou engravidar dentro da duração prevista do estudo, desde a visita de triagem até 95 dias após a última intervenção do estudo.
• Incapacidade de receber quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia e/ou procedimentos ablativos por razões médicas/de seguro.
• Necessidade de cirurgia de emergência devido a hemorragia, perfuração ou obstrução.