Badanie porównujące standardową terapię z sekwencyjną interwencją cytoredukcyjną i bez niej u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem przedniej części przewodu pokarmowego i niewykrywalnymi poziomami krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) (OLIGOMETS)

Kryteria włączenia:

• Posiada pierwotne rozpoznanie raka gruczołowego przełyku lub żołądkowo-przełykowego, raka gruczołowego żołądka, raka gruczołowego trzustki, wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, zewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, raka gruczołowego pęcherzyka żółciowego, dwunastnicy oraz raka gruczołowego brodawki Vatera w stadium IV według 8. wydania AJCC.

  a) Wszyscy uczestnicy muszą mieć potwierdzoną histologicznie diagnozę guza pierwotnego, którą można potwierdzić retrospektywnie przez radiologa w razie potrzeby.

• Posiada guz pierwotny, który musi być miejscowo resekcyjny lub może być leczony radykalnie. Guzami pierwotnymi objętymi badaniem są rak przełyku, żołądka, dwunastnicy, brodawki Vatera, trzustki, dróg żółciowych oraz pęcherzyka żółciowego. Guz pierwotny powinien być resekcyjny lub możliwy do leczenia radioterapią konsolidującą lub terapią ablacyjną, taką jak ablacja mikrofalowa lub przezskórna chemo/radioembolizacja tętnicza (w przypadku raka dróg żółciowych).

• Posiada ograniczone (2 lokalizacje) przerzutowe zmiany, które uznano za całkowicie resekcyjne lub możliwe do leczenia z intencją radykalną (patrz SOE) w momencie rozpoznania. Obejmuje to:

  1. Do pięciu przerzutów płucnych nadających się do resekcji klinowej (maksymalnie trzy resekcje klinowe) lub lobektomii (pojedyncza lobektomia) lub radioterapii konsolidującej/terapii ablacyjnej
  2. Do pięciu przerzutów wątrobowych nadających się do hepatektomii (segmentektomii, sektorektomii, sektorowej resekcji, mniejszej hepatektomii, nie więcej niż trzy segmenty), resekcji klinowej wymagającej co najmniej 40% miąższu wątroby po resekcji w oparciu o przyszłą pozostałą wątrobę lub kombinacji częściowej hepatektomii i ablacji mikrofalowej lub przezskórnej radioembolizacji tętniczej (TARE).
  3. Przerzuty do węzłów chłonnych, które są resekcyjne lub możliwe do interwencji (ograniczone tylko do dwóch nieregionalnych lokalizacji) (patrz Załącznik 3).
  4. Resekcyjną chorobę otrzewnową z PCI ≤6 i możliwością uzyskania cytoredukcji CC0.
  5. Przerzuty odległe muszą być ograniczone do dwóch z wyżej wymienionych lokalizacji (a-d).
  6. Jeśli występują zarówno przerzuty płucne, jak i wątrobowe (a, b), wówczas łącznie pięć zmian będzie uznawanych za oligometastatyczne.
• Pacjenci z wyciętymi guzami pierwotnymi mogą być włączeni, jeśli wystąpią u nich oligometastazy co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia guza pierwotnego z intencją radykalną.
• Posiada prawidłową funkcję narządów, jak opisano poniżej (patrz Załącznik 4); wszystkie badania laboratoryjne przesiewowe powinny być wykonane w ciągu 30 dni przed pierwszą interwencją badawczą.
• Pacjenci muszą mieć dwa zgodne ujemne testy tkankowe ctDNA wykonane w różnych punktach czasowych, z drugim w ciągu 45 dni przed rejestracją.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 miesiące wcześniejszej skutecznej terapii systemowej.
• Posiada hemoglobinę ≥ 8 g/dL.
• Posiada ANC ≥ 1500/μL.
• Posiada liczbę płytek krwi ≥ 75000/μL.
• Posiada całkowitą bilirubinę ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (ULN).
• Posiada aminotransferazę asparaginianową (AST) i aminotransferazę alaninową (ALT) ≤ 5-krotności ULN.
• Posiada klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min.
• Pacjent ma co najmniej 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody i mniej niż 81 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Posiada wynik statusu sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik 6) w momencie randomizacji.
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) w okresie leczenia i przez co najmniej 95 dni po jego zakończeniu, co odpowiada czasowi potrzebnemu na eliminację interwencji badawczych, oraz powstrzymywać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Uczestniczka w wieku rozrodczym jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i zgadza się stosować antykoncepcję (hormonalną, barierową lub abstynencję) w okresie leczenia i przez co najmniej 95 dni po jego zakończeniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Świadoma zgoda

• Uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel, jeśli dotyczy) dostarcza pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Uczestnik może również wyrazić zgodę na udział w Fundacji Badań Krwi (FBR). Jednak uczestnik może brać udział w głównym badaniu bez uczestnictwa w FBR.

Kryteria wykluczenia:

• Ma dodatni test ciążowy z moczu w ciągu 3 dni przed randomizacją lub leczeniem. Jeśli test z moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić jego negatywności, wymagany będzie test ciążowy z krwi.

Uwaga: W przypadku, gdy od przesiewowego testu ciążowego do pierwszej dawki interwencji badawczej minęły 3 dni, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub krwi), który musi być ujemny, aby uczestnik mógł rozpocząć przyjmowanie leku badawczego.

• Ma hipoksję zdefiniowaną jako odczyt pulsoksymetru <92% w spoczynku lub wymaga przerywanego lub przewlekłego dodatkowego tlenu.
• Rozwinęła się u niego choroba progresywna w obecnej linii terapii systemowej.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich trzech lat.

Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie radykalną terapię, nie są wykluczeni.

• Ma znane przerzuty do OUN i/lub rakowatość opon mózgowo-rdzeniowych.
• Ma znane przerzuty kostne.
• Ma klinicznie istotną chorobę serca, w tym niestabilną dławicę piersiową, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lub zastoinową niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Dozwolone są medycznie kontrolowane zaburzenia rytmu serca stabilne na lekach.
• Ma źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako SBP ≥150mmHg i/lub DBP ≥90mmHg.
• Ma umiarkowaną lub ciężką niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Nie jest w stanie połykać leków podawanych doustnie lub ma zaburzenie żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie (ciężka dysfagia, niedrożność jelit, zespół złego wchłaniania).
• Ma znany złośliwy wysięk opłucnowy lub wcześniejszy złośliwy wysięk leczony w momencie rejestracji.
• Ma podtypy histologiczne nieuwzględnione w kryteriach włączenia (w tym płaskonabłonkowego raka przełyku, guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe, raka wątrobowokomórkowego itp.).
• Ma guz pierwotny, który nie nadaje się do metod leczenia wymienionych w sekcji 3.
• Ma poziom albuminy poniżej 3,0 g/dL pomimo odpowiedniego wsparcia żywieniowego. Oceny diagnostyczne
• Ma wykrywalne ctDNA w momencie rejestracji.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia systemowego.
• Ma znaną aktywną infekcję TB/COVID.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje przewlekłą systemową terapię steroidową (dawka przekraczająca 10mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajście w ciążę lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 95 dni po ostatniej interwencji badawczej.
• Niemożność otrzymania chemioterapii i/lub operacji i/lub radioterapii i/lub procedur ablacyjnych z przyczyn medycznych/ubezpieczeniowych.
• Wymaga pilnej operacji z powodu krwawienia, perforacji lub niedrożności.