Studie som jämför standardbehandling med och utan sekventiell cytoreduktiv intervention för patienter med metastaserad foregut-adenokarcinom och odetekterbara nivåer av cirkulerande tumör-deoxyribonukleinsyra (ctDNA) (OLIGOMETS)

Inklusionskriterier:

• Har en primär diagnos av AJCC 8:e upplagan Stadium IV esofageal eller gastroesofageal adenokarcinom, gastrisk adenokarcinom, pankreatisk adenokarcinom, intrahepatisk kolangiokarcinom, extrahepatisk kolangiokarcinom, gallblåseadenokarcinom, duodenal och ampullär adenokarcinom.

  a) Alla deltagare måste ha bekräftad histologisk diagnos av primärtumören, vilket kan bekräftas retrospektivt av en radiolog om nödvändigt.

• Har en primärtumör som måste vara lokalt resektabel eller kan behandlas definitivt. Primärtumörer som inkluderas är esofageal, gastrisk, duodenal, ampullär, pankreatisk, kolangiokarcinom och gallblåsecarcinom. Primärtumörer bör vara resektabla eller behandlingsbara med konsoliderande strålterapi eller ablativ terapi såsom mikrovågsablation eller transarteriell kemo/radioembolisering (kolangiokarcinom).

• Har begränsad (2 platser) metastatisk sjukdom som bedöms vara helt resektabel eller behandlingsbar med kurativ avsikt (se SOE) vid diagnostillfället. Detta inkluderar:

  1. Upp till fem pulmonala metastaser som är lämpade för kilresektion (högst tre kilresektioner) eller lobektomi (enkel lobektomi) eller konsoliderande strål-/ablativ terapi
  2. Upp till fem hepatiska metastaser som är lämpade för hepatektomi (segmentektomi, sektionektomi, sektorektomi, mindre hepatektomi, inte mer än tre segment), kilresektion som kräver minst 40% av leverns parenkym efter resektion baserat på framtida leverrester eller en kombination av partiell hepatektomi och mikrovågsablation eller transarteriell radioembolisering (TARE).
  3. Lymfatiska metastaser som är resektabla eller interventionsbara (begränsade till endast två icke-regionära platser) (se Bilaga 3).
  4. Resektabel peritonealsjukdom med PCI ≤6 och förmåga att uppnå CC0 cytoreduktion.
  5. Avlägsna metastaser måste vara begränsade till två av ovan nämnda platser (a-d).
  6. Om både pulmonala och levermetastaser finns (a, b), kommer totalt fem lesioner att betraktas som oligometastatiska.
• Patienter med resekerade primärtumörer kan inkluderas om de uppvisar oligometastaser minst sex månader efter avslutad behandling av primärtumören med kurativ avsikt.
• Har tillräcklig organfunktion, som beskrivs nedan (se Bilaga 4); alla screeningslaboratorietester bör utföras inom 30 dagar före den första studieinterventionen.
• Patienter måste ha haft två överensstämmande negativa vävnadsinformerade ctDNA-tester mätta vid olika tidpunkter och med den andra inom 45 dagar före inkludering.
• Patienter måste ha minst 4 månaders tidigare effektiv systemisk terapi.
• Har hemoglobin ≥ 8 g/dL.
• Har ANC ≥ 1500/µL.
• Har trombocytantal ≥ 75000/µL.
• Har total bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN).
• Har aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 5 gånger ULN.
• Har kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• Patient som är minst 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke och mindre än 81 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Har ECOG prestationsstatus poäng 0-1 (se Bilaga 6) vid randomiseringstillfället.
• En manlig deltagare måste samtycka till att använda preventivmedel (barriärpreventivmedel, avhållsamhet) under behandlingsperioden och i minst 95 dagar efter avslut, motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuella studieinterventioner, och avstå från att donera sperma under denna period.
• En kvinnlig deltagare i barnafödande ålder är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och samtycker till att använda preventivmedel (hormonella, barriärpreventivmedel eller avhållsamhet) under behandlingsperioden och i minst 95 dagar efter avslut. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid under deltagande i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

Informerat samtycke

• Deltagaren (eller lagligt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke för studien. Deltagaren kan också ge samtycke för Foundation for Blood Research (FBR). Deltagaren kan dock delta i huvudstudien utan att delta i FBR.

Exklusionskriterier:

• Har positivt urinprov för graviditet inom 3 dagar före randomisering eller behandling. Om urinprovet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

Obs: Om 3 dagar har förflutit mellan screeningsgraviditetstestet och första dosen av studieintervention, måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att deltagaren ska börja få studieläkemedel.

• Har hypoxi definierad som pulsoximeteravläsning <92% i vila eller kräver intermittent eller kronisk syrgasbehandling.
• Har utvecklat progressiv sjukdom på nuvarande linje av systemisk terapi.
• Har en känd ytterligare malignitet som är progressiv eller har krävt aktiv behandling under de senaste tre åren.

Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ (t.ex. bröstcancer, cervikal cancer in situ) som har genomgått potentiellt kurativ terapi är inte uteslutna.

• Har känd CNS-metastas och/eller karcinomatös meningit.
• Har känd benmetastas.
• Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut myokardinfarkt inom 6 månader från behandlingsstart, eller New York Heart Association klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt. Medicinskt kontrollerad arytmi stabil på medicinering är tillåten.
• Har dåligt kontrollerad hypertoni definierad som SBP ≥150mmHg och/eller DBP ≥90mmHg.
• Har måttlig till svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
• Har en känd psykiatrisk eller substansmissbruksstörning som skulle störa samarbetet med studieens krav.
• Kan inte svälja oralt administrerat läkemedel eller har en gastrointestinal störning som påverkar absorption (svår dysfagi, tarmobstruktion, malabsorption).
• Har känd malign pleuravätska eller tidigare malign effusion tidigare behandlad vid inkluderingstillfället.
• Har histologiska subtyper som inte ingår i inklusionskriterierna (inklusive esofageal skivepitelcancer, gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer, hepatocellulärt karcinom, etc.).
• Har en primärtumör som inte är lämpad för behandlingsmodaliteterna som anges i avsnitt 3.
• Har albuminivå mindre än 3,0 g/dL trots lämpligt nutritionsstöd. Diagnostiska bedömningar
• Har detekterbar ctDNA vid inkluderingstillfället.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har känd aktiv TB/COVID-infektion.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (dosering överstigande 10mg dagligen av prednison-ekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieinterventionen.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller få barn inom den projicerade studietiden, från screeningsbesöket till 95 dagar efter sista studieinterventionen.
• Oförmåga att få kemoterapi och/eller kirurgi och/eller strålterapi och/eller ablativa procedurer på grund av medicinska/försäkringsskäl.
• Kräver akut kirurgi på grund av blödning, perforation eller obstruktion.