Vergelijkende studie tussen standaardzorgtherapie met en zonder sequentiële cytoreductieve interventie voor patiënten met gemetastaseerd foregut-adenocarcinoom en ondetecteerbare circulerende tumor-desoxyribose-nucleïnezuur (ctDNA)-niveaus (OLIGOMETS)

Inclusiecriteria:

• Heeft een primaire diagnose van AJCC 8e editie Stadium IV slokdarm- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom, maagadenocarcinoom, pancreasadenocarcinoom, intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom, galblaasadenocarcinoom, duodenum- en ampullair adenocarcinoom.

  a) Alle deelnemers moeten een bevestigde histologische diagnose van de primaire tumor hebben, die indien nodig retrospectief door een radioloog kan worden bevestigd.

• Heeft een primaire tumor die lokaal reseceerbaar moet zijn of definitief kan worden behandeld. Primaire tumoren die zijn inbegrepen zijn slokdarm-, maag-, duodenum-, ampullair-, pancreas-, cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom. Primaire tumoren moeten reseceerbaar of behandelbaar zijn met consolidatieradiotherapie of ablatieve therapie zoals microgolfablatie of trans-arteriële chemo/radio-embolisatie (cholangiocarcinomen).

• Heeft beperkte (2 locaties) gemetastaseerde ziekte waarvan is vastgesteld dat deze volledig reseceerbaar of behandelbaar is met curatieve intentie (zie SOE) op het moment van diagnose. Dit omvat:

  1. Tot vijf pulmonale metastasen die geschikt zijn voor wigresectie (maximaal drie wigresecties) of lobectomie (enkele lobectomie) of consolidatieradiotherapie/ablatieve therapie
  2. Tot vijf hepatische metastasen die geschikt zijn voor hepatectomie (segmentectomie, sectieectomie, sectorectomie, kleine hepatectomie, niet meer dan drie segmenten), wigresectie die een minimum van 40% van het leverparenchym vereist na resectie op basis van toekomstig leverrest of een combinatie van partiële hepatectomie en microgolfablatie of trans-arteriële radio-embolisatie (TARE).
  3. Lymfatische metastasen die reseceerbaar of interventioneel zijn (beperkt tot slechts twee niet-regionale locaties) (zie Bijlage 3).
  4. Reseceerbare peritoneale ziekte met een PCI van ≤6 en de mogelijkheid om een CC0 cytoreductie te verkrijgen.
  5. Verre metastase moet beperkt zijn tot twee van de bovengenoemde locaties (a-d).
  6. Indien zowel pulmonale als levermetastasen aanwezig zijn (a, b), dan worden in totaal vijf laesies als oligometastatisch beschouwd.
• Patiënten met gereseceerde primaire tumoren kunnen worden opgenomen als zij oligometastasen vertonen ten minste zes maanden na voltooiing van de behandeling van de primaire tumor met curatieve intentie.
• Heeft adequate orgaanfunctie, zoals hieronder beschreven (zie Bijlage 4); alle screening laboratoriumtests moeten worden uitgevoerd binnen 30 dagen vóór de eerste studie-interventie.
• Patiënten moeten twee overeenstemmende negatieve weefsel-geïnformeerde ctDNA-tests hebben gehad, gemeten op verschillende tijdstippen en met de tweede binnen 45 dagen vóór inschrijving.
• Patiënten moeten ten minste 4 maanden van eerdere effectieve systemische therapie hebben gehad.
• Heeft hemoglobine ≥ 8 g/dL.
• Heeft ANC ≥ 1500/μL.
• Heeft trombocytenaantal ≥ 75000/μL.
• Heeft totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
• Heeft aspartaataminotransferase (AST) & alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5 keer ULN.
• Heeft creatinineklaring ≥ 50 mL/min.
• Patiënt die ten minste 18 jaar oud is op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en minder dan 81 jaar oud is op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Heeft een ECOG-prestatiestatus score 0-1 (zie Bijlage 6) op het moment van randomisatie.
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie (barrière-anticonceptie, onthouding) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 95 dagen na voltooiing, overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele studie-interventie(s) te elimineren, en zich onthouden van spermadonatie gedurende deze periode.
• Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, niet borstvoeding geeft en akkoord gaat met het gebruik van anticonceptie (hormonale, barrière-anticonceptie of onthouding) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 95 dagen na voltooiing. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

Geïnformeerde Toestemming

• De deelnemer (of wettelijk vertegenwoordiger indien van toepassing) verstrekt schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie. De deelnemer kan ook toestemming verlenen voor de Stichting Bloedonderzoek (FBR). De deelnemer kan echter deelnemen aan de hoofdstudie zonder deel te nemen aan de FBR.

Exclusiecriteria:

• Heeft een positieve urinetest voor zwangerschap binnen 3 dagen vóór randomisatie of behandeling. Indien de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Opmerking: Indien er 3 dagen zijn verstreken tussen de screening zwangerschapstest en de eerste dosis van de studie-interventie, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en moet deze negatief zijn voor de deelnemer om te beginnen met het ontvangen van de studiemedicatie.

• Heeft hypoxie zoals gedefinieerd door een pulsoximeteraflezing <92% in rust of vereist intermitterende of chronische aanvullende zuurstof.
• Heeft progressieve ziekte ontwikkeld op de huidige lijn van systemische therapie.
• Heeft een bekende aanvullende maligniteit die progressief is of actieve behandeling heeft vereist in de afgelopen drie jaar.

Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, cervixcarcinoom in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

• Heeft bekende CNS-metastase en/of carcinomateuze meningitis.
• Heeft bekende ossale metastase.
• Heeft klinisch significante hartziekte, inclusief onstabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vanaf start van de behandeling, of New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen. Medicamenteus gecontroleerde aritmie die stabiel is op medicatie is toegestaan.
• Heeft slecht gecontroleerde hypertensie gedefinieerd als SBP ≥150mmHg en/of DBP ≥90mmHg.
• Heeft matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
• Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van de studie zou belemmeren.
• Is niet in staat om oraal toegediende medicatie in te slikken of heeft een gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (ernstige dysfagie, darmobstructie, malabsorptie).
• Heeft bekende maligne pleuravocht of eerder maligne effusie die eerder is behandeld op het moment van inschrijving.
• Heeft histologische subtypes die niet zijn opgenomen in de inclusiecriteria (inclusief slokdarm plaveiselcelcarcinoom, gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren, hepatocellulair carcinoom, etc.).
• Heeft een primaire tumor die niet vatbaar is voor de behandelingsmodaliteiten vermeld in sectie 3.
• Heeft een albuminegehalte lager dan 3,0 g/dL ondanks adequate voedingsondersteuning. Diagnostische Beoordelingen
• Heeft detecteerbare ctDNA op het moment van inschrijving.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft bekende actieve TB/COVID-infectie.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdtherapie (dosering hoger dan 10mg dagelijks van prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de studie-interventie.
• Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de geprojecteerde duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek tot 95 dagen na de laatste studie-interventie.
• Onvermogen om chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie en/of ablatieve procedures te ontvangen vanwege medische/verzekeringstechnische redenen.
• Vereist spoedoperatie vanwege bloeding, perforatie of obstructie.