Étude comparant le traitement standard avec et sans intervention cytoréductrice séquentielle pour les patients atteints d'adénocarcinome du tube digestif supérieur métastatique et présentant des niveaux indétectables d'ADN tumoral circulant (ctDNA) (OLIGOMETS)

Critères d'inclusion :

• Diagnostic principal d'adénocarcinome œsophagien ou gastro-œsophagien de stade IV selon la 8^e édition AJCC, d'adénocarcinome gastrique, d'adénocarcinome pancréatique, de cholangiocarcinome intrahépatique, de cholangiocarcinome extrahépatique, d'adénocarcinome vésiculaire, d'adénocarcinome duodénal et ampullaire.

  a) Tous les participants doivent avoir un diagnostic histologique confirmé de la tumeur primitive, qui peut être confirmé rétrospectivement par un radiologue si nécessaire.

• Tumeur primitive qui doit être localement résécable ou traitable de manière définitive.
  Les tumeurs primitives incluses sont œsophagiennes, gastriques, duodénales, ampullaires, pancréatiques, cholangiocarcinomes et carcinomes vésiculaires.
  Les tumeurs primitives doivent être résécables ou traitables par radiothérapie de consolidation ou thérapie ablative telle que l'ablation par micro-ondes ou la chimio/radioembolisation trans-artérielle (cholangiocarcinomes).

• Maladie métastatique limitée (2 sites) jugée complètement résécable ou traitable avec intention curative (voir SOE) au moment du diagnostic.
  Cela comprend :

  1. Jusqu'à cinq métastases pulmonaires accessibles à une résection en coin (maximum trois résections en coin) ou lobectomie (lobectomie unique) ou radiothérapie/ablation de consolidation.
  2. Jusqu'à cinq métastases hépatiques accessibles à une hépatectomie (segmentectomie, sectionectomie, sectorectomie, hépatectomie mineure, pas plus de trois segments), résection en coin nécessitant un minimum de 40 % du parenchyme hépatique après résection basé sur le foie restant futur, ou une combinaison d'hépatectomie partielle et d'ablation par micro-ondes ou radioembolisation trans-artérielle (TARE).
  3. Métastases lymphatiques résécables ou traitables par intervention (limitée à seulement deux sites non régionaux) (voir Annexe 3).
  4. Maladie péritonéale résécable avec un PCI ≤ 6 et possibilité d'obtenir une cytoréduction CC0.
  5. Les métastases à distance doivent être limitées à deux des sites mentionnés ci-dessus (a-d).
  6. Si des métastases pulmonaires et hépatiques sont présentes (a, b), alors un total de cinq lésions sera considéré comme oligométastatique.
• Les patients avec tumeurs primitives réséquées peuvent être inclus s'ils présentent des oligométastases au moins six mois après la fin du traitement de la tumeur primitive avec intention curative.
• Fonction organique adéquate, comme décrit ci-dessous (voir Annexe 4) ; tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 30 jours précédant la première intervention de l'étude.
• Les patients doivent avoir eu deux tests tissulaires informés d'ADN tumoral circulant (ctDNA) négatifs concordants mesurés à des moments différents, le second étant dans les 45 jours précédant l'inscription.
• Les patients doivent avoir au moins 4 mois de thérapie systémique efficace antérieure.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• ANC ≥ 1500/μL.
• Numération plaquettaire ≥ 75000/μL.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• ASAT (aspartate aminotransférase) & ALAT (alanine aminotransférase) ≤ 5 fois la LSN.
• Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Patient âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé et de moins de 81 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG 0-1 (voir Annexe 6) au moment de la randomisation.
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception (contraception barrière, abstinence) pendant la période de traitement et pendant au moins 95 jours après la fin, correspondant au temps nécessaire pour éliminer toute intervention de l'étude, et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• Une participante en âge de procréer est éligible si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et accepte d'utiliser une contraception (hormonale, barrière ou abstinence) pendant la période de traitement et pendant au moins 95 jours après la fin.
  Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation à l'étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Consentement éclairé

• Le participant (ou son représentant légalement acceptable le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'étude.
  Le participant peut également consentir à la Fondation pour la recherche sur le sang (FBR).
  Cependant, le participant peut participer à l'étude principale sans participer à la FBR.

Critères d'exclusion :

• Test de grossesse urinaire positif dans les 3 jours précédant la randomisation ou le traitement.
  Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera requis.

Note : Si 3 jours se sont écoulés entre le test de grossesse de dépistage et la première dose de l'intervention de l'étude, un autre test de grossesse (urinaire ou sérique) doit être effectué et doit être négatif pour que le participant puisse commencer à recevoir le médicament de l'étude.

• Hypoxie définie par une lecture d'oxymètre de pouls <92 % au repos ou nécessitant une oxygénothérapie complémentaire intermittente ou chronique.
• Maladie progressive sous la ligne actuelle de thérapie systémique.
• Malignité supplémentaire connue évolutive ou ayant nécessité un traitement actif au cours des trois dernières années.

Note : Les participants avec carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ (par ex., carcinome mammaire, cancer du col utérin in situ) ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

• Métastases du SNC connues et/ou méningite carcinomateuse.
• Métastases osseuses connues.
• Maladie cardiaque cliniquement significative, incluant angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le début du traitement, ou insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association.
  Les arythmies médicalement contrôlées et stables sous médicaments sont autorisées.
• Hypertension mal contrôlée définie par PAS ≥ 150 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu interférant avec la coopération aux exigences de l'étude.
• Incapacité à avaler des médicaments administrés par voie orale ou trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (dysphagie sévère, occlusion intestinale, malabsorption).
• Épanchement pleural malin connu ou épanchement malin antérieur traité au moment de l'inscription.
• Sous-types histologiques non inclus dans les critères d'inclusion (incluant carcinome épidermoïde œsophagien, tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques, carcinome hépatocellulaire, etc.).
• Tumeur primitive non accessible aux modalités de traitement listées dans la section 3.
• Taux d'albumine inférieur à 3,0 g/dL malgré un support nutritionnel approprié.
  Évaluations diagnostiques
• ADN tumoral circulant (ctDNA) détectable au moment de l'inscription.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Infection active connue TB/COVID.
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement chronique par corticostéroïdes systémiques (dose dépassant 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée projetée de l'étude, depuis la visite de dépistage jusqu'à 95 jours après la dernière intervention de l'étude.
• Incapacité à recevoir une chimiothérapie et/ou une chirurgie et/ou une radiothérapie et/ou des procédures ablatives pour des raisons médicales/assurantielles.
• Nécessité d'une chirurgie d'urgence due à un saignement, une perforation ou une obstruction.