Лучевая терапия плюс темозоломид и пембролизумаб с HSPPC-96 и без него при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

До операции (шаг 1) Включено:

• Результаты МРТ соответствуют подозрению на ГБМ или гистологически подтвержденному недавно диагностированному ГБМ, который не лечился и нуждался в дальнейшей хирургической резекции. Поскольку вакцина должна быть получена из опухоли пациента, пациенты должны быть идентифицированы до радикальной операции.
• Предварительная оценка нейрохирургами того, что > 80% опухоли может быть резецировано, с ожиданием, что будет резецировано > 7 г ткани.
• Возраст старше или равен 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Состояние производительности Карновского больше или равно 70%.
• Опухоль должна быть только супратенториальной.
• Стереотаксическая биопсия не будет разрешена, если не планируется повторная операция по удалению более или равной 80% опухоли.
• Нет предварительного лечения лучевой или химиотерапией для их GBM.
• Без предварительной обработки кармустиновыми вафлями.

Послеоперационный период (этап 2) Включено:

• Патология должна представлять собой GBM, область промотора MGMT, определенная как неметилированная, и IDH дикого типа, превышающую или равную 80% резекции опухоли с контрастным усилением на послеоперационной МРТ, и требуется резекция более 7 граммов опухоли, в противном случае пациент не соответствует требованиям.
• Лечение должно быть начато не ранее, чем через 14 дней и менее чем через 6 недель после операции.
• Место краниотомии должно быть адекватно заживлено, без дренажей или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть интактной во время облучения. Облучение должно быть начато в течение 6 недель после операции.
• Доза дексаметазона должна быть меньше или равна 4 мг/день или стероидному эквиваленту до начала лечения. Если необходимы более высокие дозы, проконсультируйтесь с руководителем исследования.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется отрицательный сывороточный тест на беременность.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 14 дней до регистрации шага 2, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1,5 (SqrRoot) 10(9)/л; количество тромбоцитов > 100 (SqrRoot) 10(9)/л; и гемоглобин (Hb)> 9,0 г/дл в течение 7 дней до регистрации шага 2. Примечание. Допустимо использование переливания крови или других вмешательств для достижения уровня гемоглобина выше или равного 9,0 г/дл.
  • Общий билирубин < 1,5 (SqrRoot) ВГН (за исключением пациентов с диагнозом болезнь Жильбера)
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5 (SqrRoot) ВГН
  • Креатинин сыворотки < 1,5 (SqrRoot) ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в следующем виде: При отсутствии терапевтического намерения пациента проводить антикоагулянтную терапию: МНО < 1,5 или ПВ < 1,5 (SqrRoot) ВГН или АЧТВ < 1,5 (SqrRoot) ВГН. При наличии терапевтического намерения провести антикоагулянтную терапию у пациента: МНО или ПВ и АЧТВ в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении) и пациент находился на стабильной дозе антикоагулянтов не менее 2 недель до постановки на учет.
• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны договориться об использовании двух адекватных методов контрацепции (приведите примеры, например, гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 120 дней после завершения терапии. Если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациенты мужского пола, являющиеся отцами ребенка, должны уведомить об этом лечащего врача.

ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

1. Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии

2. Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

   • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.
   • Диагноз должен быть поставлен путем хирургического иссечения.
   • Пациентам не следует принимать антибиотики по поводу какой-либо инфекции, но разрешены послеоперационные антибиотики, если они используются профилактически, но должны быть завершены до начала лучевой терапии.

   КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

   До операции (шаг 1) Исключение:

   • Известная история иммунодефицита (ВИЧ). Это медицинское явление может усугубляться блокадой PD-1.
   • Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в предшествующие 3 года с безрецидивным интервалом < 3 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Исключаются пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга или стволовых клеток по поводу любого злокачественного новообразования.
   • Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, который требует постоянного системного приема стероидов или иммунодепрессантов, за исключением случаев, указанных выше. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
   • В анамнезе интерстициальное заболевание легких, неинфекционный пневмонит или пневмонит.

   • Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя. Примеры включают:

     • Гипертония (определяется как 160/95), которая не контролируется лекарствами
     • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
     • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
     • Нестабильная стенокардия
     • Аритмия сердца
     • Психическое заболевание/социальные ситуации или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
     • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.
   • Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
   • Влияние пембролизумаба и HSPPC-96 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы контрольных точек и иммунотерапевтические вакцины, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание ) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
   • Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
   • При лечении гепатита В или гепатита С или туберкулеза в анамнезе.
   • Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными пембролизумабу по химическому или биологическому составу, не подходят. Известная гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам пембролизумаба.

   Послеоперационный период (этап 2) Исключение:

   • Пациенты не подходят, если опухоль не является GBM, промоторная область MGMT определена как неметилированная и IDH дикого типа, или если < 80 % резекции опухоли с усилением контраста на послеоперационной МРТ или < 7 граммов опухоли резецируется.
   • Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
   • Известная история иммунодефицита (ВИЧ). Это медицинское явление может усугубляться блокадой PD-1.
   • Любая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения, за исключением стероидов. Следует предпринять попытки назначать пациенту минимально возможную дозу стероидов. Эти медицинские образования могут усугубляться блокадой PD-1.
   • Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в предшествующие 3 года с безрецидивным интервалом < 3 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Исключаются пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга или стволовых клеток по поводу любого злокачественного новообразования.
   • Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, который требует постоянного системного приема стероидов или иммунодепрессантов, за исключением случаев, указанных выше. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
   • В анамнезе интерстициальное заболевание легких, неинфекционный пневмонит или пневмонит.
   • Имеет активную инфекцию, требующую системных антибиотиков в течение 10 дней после операции.

   • Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя. Примеры включают:

     • Гипертония (определяется как 160/95), которая не контролируется лекарствами
     • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
     • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
     • Нестабильная стенокардия
     • Аритмия сердца
     • Психическое заболевание/социальные ситуации или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
     • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.
   • Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
   • Влияние пембролизумаба и HSPPC-96 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы контрольных точек и иммунотерапевтические вакцины, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание ) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
   • Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
   • При лечении гепатита В или гепатита С или туберкулеза в анамнезе.
   • Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
   • Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными пембролизумабу по химическому или биологическому составу, не подходят. Известная гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам пембролизумаба.