Radiační terapie plus temozolomid a pembrolizumab s a bez HSPPC-96 u nově diagnostikovaného glioblastomu (GBM)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Zahrnutí před operací (krok 1):

• Nálezy na MRI konzistentní s podezřením na GBM nebo histologicky potvrzeným nově diagnostikovaným GBM, které nebylo léčeno a mělo by prospěch z další chirurgické resekce. Vzhledem k tomu, že vakcína musí být vytvořena z nádoru pacienta, bude nutné pacienty identifikovat před definitivní operací.
• Předběžné posouzení neurochirurgy, že > 80 % nádoru může být resekováno s očekáváním, že bude resekováno > 7 g tkáně
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům v den podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu podle Karnofsky vyšší nebo rovný 70 %.
• Nádor musí být pouze supratentoriální.
• Stereotaktická biopsie nebude povolena, pokud není plánována druhá operace k odstranění většího nebo rovného 80 % nádoru.
• Žádná předchozí léčba ozařováním nebo chemoterapií pro jejich GBM.
• Žádné předchozí ošetření karmustinovými oplatkami.

Zahrnutí po operaci (krok 2):

• Patologie musí být GBM, oblast promotoru MGMT určená jako nemethylovaná a IDH divokého typu větší nebo rovné 80 % resekce nádoru se zvýšeným kontrastem na pooperační MRI a je vyžadováno více než 7 gramů resekovaného nádoru, jinak je pacient nezpůsobilý.
• Léčba musí být zahájena déle než 14 dní a < 6 týdnů od operace nebo 14 dní po operaci.
• Místo kraniotomie musí být adekvátně zhojené a bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době ozařování jevit jako neporušená. Radiace musí začít do 6 týdnů po operaci.
• Před zahájením léčby by dávka dexametazonu měla být nižší nebo rovna 4 mg/den nebo ekvivalentu steroidů. Pokud jsou potřeba vyšší dávky, poraďte se s předsedou studie.
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován negativní těhotenský test v séru.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před registrací v kroku 2, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 (SqrRoot) 10(9)/l; počet krevních destiček > 100 (SqrRoot) 10(9)/l; a hemoglobin (Hb) >9,0 g/dl během 7 dnů před registrací v kroku 2. Poznámka: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hb vyšší nebo rovné 9,0 g/dl je přijatelné.
  • Celkový bilirubin < 1,5 (SqrRoot) ULN (kromě pacientů s diagnostikovanou Gilbertovou chorobou)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5 (SqrRoot) ULN
  • Sérový kreatinin < 1,5 (SqrRoot) ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) takto: Při absenci terapeutického záměru antikoagulovat pacienta: INR < 1,5 nebo PT < 1,5 (SqrRoot) ULN nebo aPTT < 1,5 (SqrRoot) ULN. V případě terapeutického záměru antikoagulovat pacienta: INR nebo PT a aPTT v rámci terapeutických limitů (podle lékařského standardu v ústavu) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií alespoň 2 týdny před registrací.
• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži musí souhlasit s používáním dvou adekvátních metod antikoncepce (uveďte příklady, např. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 120 dnů po dokončení terapie. Pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži, kteří jsou otcem dítěte, by měli informovat ošetřujícího lékaře.

POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

1. Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii

2. Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

   • Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie.
   • Diagnóza musí být provedena chirurgickou excizí.
   • Pacienti by neměli užívat antibiotika pro jakoukoli infekci, ale pooperační antibiotika jsou povolena, pokud jsou používána profylakticky, ale měla by být dokončena před zahájením RT.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

   Vyloučení před operací (krok 1):

   • Známá anamnéza imunodeficience (HIV). Tato lékařská jednotka může být exacerbována blokádou PD-1.
   • Anamnéza jiné malignity v předchozích 3 letech, s intervalem bez onemocnění < 3 roky. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk pro jakoukoli malignitu, jsou vyloučeni.
   • Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje chronické systémové steroidy nebo imunosupresiva s výjimkou výše uvedených případů. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
   • Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitidu nebo pneumonitidu.

   • Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Příklady:

     • Hypertenze (definovaná jako 160/95), která není kontrolována léky
     • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
     • Symptomatické městnavé srdeční selhání
     • Nestabilní angina pectoris
     • Srdeční arytmie
     • Psychiatrická onemocnění/sociální situace nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by omezovaly shodu s požadavky studie
     • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie.
   • Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
   • Účinky pembrolizumabu a HSPPC-96 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory kontrolních bodů a imunoterapeutické vakcíny a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence ) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
   • byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
   • Při léčbě hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo tuberkulózy v anamnéze.
   • Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab, nejsou vhodní. Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu.

   Vyloučení po operaci (krok 2):

   • Pacienti jsou nezpůsobilí, pokud nádor není GBM, oblast promotoru MGMT určená jako nemethylovaná a divokého typu IDH, nebo pokud je resekováno < 80 % nádoru se zvýšeným kontrastem na pooperační MRI nebo je resekováno < 7 gramů nádoru.
   • Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
   • Známá anamnéza imunodeficience (HIV). Tato lékařská jednotka může být exacerbována blokádou PD-1.
   • Jakákoli forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby s výjimkou steroidů. Měly by být provedeny pokusy o to, aby pacient dostal nejnižší možnou dávku steroidů. Tyto lékařské entity mohou být exacerbovány blokádou PD-1.
   • Anamnéza jiné malignity v předchozích 3 letech, s intervalem bez onemocnění < 3 roky. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk pro jakoukoli malignitu, jsou vyloučeni.
   • Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje chronické systémové steroidy nebo imunosupresiva s výjimkou výše uvedených případů. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
   • Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitidu nebo pneumonitidu.
   • Má aktivní infekci vyžadující systémová antibiotika do 10 dnů po operaci.

   • Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Příklady:

     • Hypertenze (definovaná jako 160/95), která není kontrolována léky
     • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
     • Symptomatické městnavé srdeční selhání
     • Nestabilní angina pectoris
     • Srdeční arytmie
     • Psychiatrická onemocnění/sociální situace nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by omezovaly shodu s požadavky studie
     • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie.
   • Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
   • Účinky pembrolizumabu a HSPPC-96 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory kontrolních bodů a imunoterapeutické vakcíny a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence ) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
   • byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
   • Při léčbě hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo tuberkulózy v anamnéze.
   • Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
   • Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab, nejsou vhodní. Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu.