Strahlentherapie plus Temozolomid und Pembrolizumab mit und ohne HSPPC-96 bei neu diagnostiziertem Glioblastom (GBM)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Vor der Operation (Schritt 1) ​​Aufnahme:

• MRT-Befunde im Einklang mit einem Verdacht auf GBM oder einem histologisch bestätigten neu diagnostizierten GBM, das nicht behandelt wurde und von einer weiteren chirurgischen Resektion profitieren würde. Da der Impfstoff aus dem Tumor des Patienten hergestellt werden muss, müssen die Patienten vor der endgültigen Operation identifiziert werden.
• Vorläufige Einschätzung der Neurochirurgen, dass >80 % des Tumors reseziert werden können, mit der Erwartung, dass >7 g Gewebe reseziert würden
• Alter größer oder gleich 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Karnofsky-Leistungsstatus größer oder gleich 70 %.
• Der Tumor darf nur supratentoriell sein.
• Eine stereotaktische Biopsie ist nicht zulässig, es sei denn, es ist eine zweite Operation geplant, um mehr als oder gleich 80 % des Tumors zu entfernen.
• Keine vorherige Behandlung mit Bestrahlung oder Chemotherapie für ihr GBM.
• Keine vorherige Behandlung mit Carmustin-Wafern.

Postoperativer (Schritt 2) Einschluss:

• Die Pathologie muss eine GBM-, MGMT-Promotorregion sein, die als unmethyliert bestimmt wurde, und IDH-Wildtyp von mindestens 80 % Resektion des kontrastmittelverstärkten Tumors im postoperativen MRT und mehr als 7 Gramm resezierter Tumor sind erforderlich, andernfalls ist der Patient nicht geeignet.
• Die Behandlung muss mindestens 14 Tage und < 6 Wochen nach der Operation begonnen werden.
• Die Kraniotomiestelle muss ausreichend geheilt und frei von Drainage oder Zellulitis sein, und die darunter liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Bestrahlung intakt erscheinen. Die Bestrahlung muss innerhalb von 6 Wochen nach der Operation beginnen.
• Die Dexamethason-Dosis sollte vor Beginn der Behandlung kleiner oder gleich 4 mg/Tag oder einem Steroidäquivalent sein. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, wenden Sie sich an den Studienleiter.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2 eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 (SqrRoot) 10(9)/l; Thrombozytenzahl > 100 (SqrRoot) 10(9)/L; und Hämoglobin (Hb) > 9,0 g/dL innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2. Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen, um einen Hb-Wert von mindestens 9,0 g/dl zu erreichen, ist akzeptabel.
  • Gesamtbilirubin < 1,5 (SqrRoot) ULN (außer bei Patienten mit diagnostizierter Gilbert-Krankheit)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5 (SqrRoot) ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 (SqrRoot) ULN
  • International normalisierte Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wie folgt: Ohne therapeutische Absicht, den Patienten antikoagulieren zu lassen: INR < 1,5 oder PT < 1,5 (SqrRoot) ULN oder aPTT < 1,5 (SqrRoot) ULN. Bei Vorliegen einer therapeutischen Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR oder PT und aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient hat vor der Registrierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen sich bereit erklären, zwei adäquate Verhütungsmethoden anzuwenden (geben Sie Beispiele an, z. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Beendigung der Therapie. Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen, sollten den behandelnden Arzt benachrichtigen.

HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen

2. Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

   • Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
   • Die Diagnose muss durch chirurgische Exzision gestellt werden.
   • Die Patienten sollten keine Antibiotika gegen Infektionen einnehmen, aber postoperative Antibiotika sind erlaubt, wenn sie prophylaktisch verwendet werden, sollten aber vor Beginn der RT abgeschlossen sein.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN:

   Ausschluss vor der Operation (Schritt 1):

   • Bekannte Vorgeschichte von Immunschwäche (HIV). Diese medizinische Entität kann durch PD-1-Blockade verschlimmert werden.
   • Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden. Patienten, die sich einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation wegen einer bösartigen Erkrankung unterzogen haben, sind ausgeschlossen.
   • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das chronische systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert, außer wie oben erwähnt. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder dem Sjorgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
   • Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder Pneumonitis.

   • Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Beispiele beinhalten:

     • Bluthochdruck (definiert als 160/95), der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
     • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
     • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
     • Instabile Angina pectoris
     • Herzrythmusstörung
     • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen oder Suchterkrankungen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
     • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden.
   • Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
   • Die Auswirkungen von Pembrolizumab und HSPPC-96 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Checkpoint-Inhibitoren und immuntherapeutische Impfstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
   • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
   • Bei Behandlung von Hepatitis B oder Hepatitis C oder Vorgeschichte von TB.
   • Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pembrolizumab.

   Ausschluss nach der Operation (Schritt 2):

   • Patienten sind nicht geeignet, wenn der Tumor kein GBM, keine MGMT-Promotorregion, die als unmethyliert bestimmt wurde, und kein IDH-Wildtyp ist, oder wenn < 80 % Resektion des kontrastverstärkten Tumors im postoperativen MRT oder < 7 Gramm Tumor reseziert wurden.
   • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
   • Bekannte Vorgeschichte von Immunschwäche (HIV). Diese medizinische Entität kann durch PD-1-Blockade verschlimmert werden.
   • Jede Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, ausgenommen Steroide. Es sollte versucht werden, den Patienten mit der geringstmöglichen Steroiddosis zu behandeln. Diese medizinischen Entitäten können durch PD-1-Blockade verschlimmert werden.
   • Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden. Patienten, die sich einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation wegen einer bösartigen Erkrankung unterzogen haben, sind ausgeschlossen.
   • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das chronische systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert, außer wie oben erwähnt. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder dem Sjorgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
   • Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder Pneumonitis.
   • Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 10 Tagen nach der Operation systemische Antibiotika erfordert.

   • Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Beispiele beinhalten:

     • Bluthochdruck (definiert als 160/95), der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
     • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
     • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
     • Instabile Angina pectoris
     • Herzrythmusstörung
     • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen oder Suchterkrankungen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
     • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden.
   • Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
   • Die Auswirkungen von Pembrolizumab und HSPPC-96 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Checkpoint-Inhibitoren und immuntherapeutische Impfstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
   • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
   • Bei Behandlung von Hepatitis B oder Hepatitis C oder Vorgeschichte von TB.
   • Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
   • Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pembrolizumab.