ЦМВ-специфическая Т-клеточная терапия после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
19 декабря 2022 г. обновлено: University Hospital, Ghent
ЦМВ-специфическая Т-клеточная терапия для лечения рецидивирующей или резистентной к терапии ЦМВ-инфекции после аллогенной трансплантации стволовых клеток у ЦМВ-положительного донора.
Вирусные инфекции остаются важной причиной заболеваемости и смертности после аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК), особенно после миелоаблативного кондиционирования и если донор не соответствует антигену или гаплоидентичн.
В описанных условиях собственная иммунная система пациента была разрушена необходимым иммуно- и миелоаблативным кондиционированием, и вся память об инфекциях была стерта.
Поэтому существует высокий риск некоторых вирусных инфекций и других инфекционных организмов. Могут возникать как первичные вирусные инфекции, так и реактивации, и пациенты могут стать невосприимчивыми к противовирусным препаратам, или в некоторых случаях адекватное противовирусное лечение недоступно или слишком токсично.
В этом исследовании исследователи будут нацелены на ЦМВ, поскольку рефрактерная ЦМВ-инфекция и заболевание сопровождаются чрезвычайно высокой смертностью, и поэтому требуется разработка новых подходов к лечению.
Несмотря на доступные противовирусные препараты, у значительного числа пациентов наблюдается недостаточный контроль реактивации ЦМВ после ТГСК.
Поскольку восстановление ЦМВ-специфических Т-клеток обеспечивает защиту от развития ЦМВ-заболевания после ТСК, были предприняты попытки восстановить противовирусный иммунитет путем прямого введения ЦМВ-специфических Т-клеток.
В большинстве протоколов клинической клеточной иммунотерапии для лечения ЦМВ успешно использовались ЦМВ-специфические цитотоксические CD8+ Т-клеточные линии, полученные путем повторной стимуляции in vitro антигенами ЦМВ.
Несмотря на доказанную эффективность, использование клеточной терапии в клинике было ограничено, поскольку этот подход требует много времени и труда и требует специализированного оборудования, позволяющего обращаться с терапевтическими клетками в соответствии с надлежащей производственной практикой.
Кроме того, не наблюдалось устойчивого ответа после адоптивного переноса, в котором участвовали только цитотоксические CD8+ Т-клетки.
Это явление подтверждается тем фактом, что ответные реакции на латентные инфекции зависят от присутствия CD4+ Т-клеток, помогающих цитотоксическим CD8+ Т-клеткам.
Альтернативным подходом к передаче Т-клеточного иммунитета является выделение Ag-специфических Т-клеток ex vivo из крови серопозитивных доноров ЦМВ, основанное на секреции интерфероном-γ (IFN-γ) Т-клеток после стимуляции in vitro вирусным АГ. , что приводит к комбинации CD4+ T-хелперов и цитотоксических CD8+ CMV-специфических Т-клеток.
Используя эту стратегию, был разработан краткосрочный протокол ex vivo для выделения pp65 (иммунодоминантный белок ЦМВ)-специфических Т-клеток.
С тех пор несколько центров использовали этот протокол в клинике, вводя небольшое количество pp65-специфических Т-клеток, которые были способны восстановить защитный Т-клеточный иммунитет против ЦМВ в условиях после ТСК у пациентов с рефрактерной ЦМВ-инфекцией или виремией.
Для этого протокола исследователи разработали и утвердили этот метод генерации ЦМВ-специфических Т-клеток в Университетской больнице Гента, и исследователи сделают его доступным для других бельгийских центров трансплантации.
Обзор исследования
Статус
Статус
Завершенный
Условия
Условия
Вмешательство/лечение
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
Регистрация
1
Фаза
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Antwerpen, Бельгия, 2060
- ZNA Stuivenberg
-
Brugge, Бельгия, 8000
- AZ Sint-Jan Brugge
-
Brussel, Бельгия, 1200
- Cliniques Universitaires Saint Luc
-
Brussel, Бельгия, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
-
Brussel, Бельгия, 1000
- Institut Jules Bordet
-
Luik, Бельгия, 4000
- Université de Liège
-
Roeselare, Бельгия, 8800
- Heilig Hart Ziekenhuis Roeselare
-
-
Oost-Vlaanderen
-
Gent, Oost-Vlaanderen, Бельгия, 9000
- Universitair Ziekenhuis Gent
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 12 лет до 71 год (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
Пациенты:
- Все сопутствующие заболевания, являющиеся показанием к аллогенной трансплантации стволовых клеток
- Проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток от донора, который соответствует следующим критериям:
- ЦМВ-серопозитивный на момент трансплантации и
- Возраст 18-70 лет 3) Реактивация ЦМВ или первичная инфекция или заболевание со следующими характеристиками: ПЦР на ЦМВ как минимум дважды положительный И ЦМВ-инфекция рецидивирует после 3 успешных эпизодов лечения ганцикловиром ИЛИ Рефрактерность к лечению доступными противовирусными препаратами, что определяется как следующим образом: Стойко положительный результат ПЦР на ЦМВ > предел обнаружения через 14 дней после начала противовирусного лечения ИЛИ увеличение вирусной нагрузки ЦМВ через 7 дней после начала противовирусного лечения 4) Дано информированное согласие
Донор:
- Идентичен донору предыдущей трансплантации стволовых клеток
- Донор будет предварительно проверен на наличие достаточного количества ЦМВ-специфических Т-клеток:
- Т-клетки, продуцирующие IFNgamma, при стимуляции CMVpp65 по крайней мере в два раза превышают фоновый уровень (нестимулированные клетки)
- Измеряют не менее 10 событий IFNγ-положительных Т-клеток.
- IFNγ-продуцирующие Т-клетки при стимуляции CMVpp65 равны или превышают 0,1% жизнеспособной популяции клеток CD4+ и CD8+ показывает достаточное количество циркулирующих ЦМВ-специфических клеток в соответствии с тестом, описанным в 2:
- У донора положительная серология IgG на ЦМВ, IgM отрицательная или положительная
- Донор подписал информированное согласие на донорство донорских лимфоцитов
- Донор признан пригодным для донорства врачом в соответствии с критериями отбора, соответствующими приложению II KB (C-2009/18414)
- У донора отрицательный результат на маркеры инфекционных заболеваний, включая тесты на ВГС, ВГВ и ВИЧ-NAT: антиген HBs, антитела HBc/HBs, сифилис (TPHA или эквивалент), антитела HVC и ВИЧ.
- Должны быть проведены дополнительные тесты, и они должны быть отрицательными, если применимо: малярия, вирус Западного Нила, трипаносомоз, HTLV соответствуют приложению II KB (C-2009/18414)
- ХГЧ отрицательный в течение 7 дней после афереза
Критерий исключения:
Пациенты:
- ВИЧ, ВГС, ВГВ положительный (допускается положительный результат на HbSAg после вакцинации)
- Ожидаемая продолжительность жизни сильно ограничена другими заболеваниями, кроме злокачественных или вирусных инфекций
- Введение цитотоксического агента(ов) для циторедукции в течение трех недель до начала лечения или ожидается в течение 8 недель после введения лечения
- Терминальная органная недостаточность, за исключением почечной недостаточности (приемлем диализ)
- Неконтролируемая другая инфекция, кроме той, которую лечат
- Оценка эффективности Карновски < 60%
- Пациент — фертильный мужчина или женщина, не желающий использовать методы контрацепции во время и в течение 12 месяцев после лечения.
- Пациентка — женщина, которая беременна или кормит грудью
- Пациент с активной РТПХ 3 степени или выше
- Пациент с тяжелой хронической РТПХ
- Пациент на кортикостероидах > 0,5 мг/кг. Пациент все еще может получать терапевтические дозы иммуносупрессивной терапии, но они будут снижены до минимально возможной дозы, что является частью стандартного лечения в случае реактивации ЦМВ.
- Пациент, получивший АТГ < 1 месяца до инфузии или Кампат < 1 года до инфузии
- Любое состояние, не отвечающее критериям включения
Донор:
- Любое состояние, не отвечающее критериям включения
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Количество рук
2
Оружие и интервенции
Группа участников / АрмияГруппа участников / Армия |
Вмешательство/лечениеВмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа лечения
Пациенты, для которых может быть получен подходящий донорский продукт, будут включены в лечебную группу протокола.
Лечение заключается во введении ЦМВ-специфических Т-клеток путем внутривенного переливания.
В зависимости от ответа вирусной нагрузки и статуса РТПХ возможно второе и/или третье введение.
|
|
|
Активный компаратор: Контрольная группа
Пациенты, для которых исследователь не может получить подходящий донорский продукт, будут включены в контрольную группу, состоящую из стандартного противовирусного лечения.
|
Продолжайте противовирусное лечение в соответствии со стандартом лечения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пациентов, для которых исследователь может изготовить продукт, отвечающий критериям выпуска, и, следовательно, может получить этот продукт.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
Начиная с пациентов и доноров, которые соответствуют всем критериям включения и не имеют каких-либо критериев исключения, и доноров, отвечающих всем критериям до афереза.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
|
Безопасность вводимого клеточного продукта с точки зрения возникновения/ухудшения реакции «трансплантат против хозяина».
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
Оценка частоты пациентов, у которых развивается de novo или рецидивирующая (с перенесенной (полностью выздоровевшей)) острой РТПХ 2-й степени или выше, или наблюдается ухудшение существующей оРТПХ не менее 1-й степени, или появление дополнительного вовлеченного органа.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
Вторичные показатели результатов
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клиническая эффективность измеряется изменением результатов ПЦР ЦМВ или разрешением ЦМВ-заболевания.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
Клиническая эффективность уже была показана (хотя и не в рандомизированном исследовании фазы 3), но, поскольку для этих пациентов нет альтернативной терапии (за исключением продолжения терапии, которую они уже получают и на которую они (больше) не реагируют, это исследование не контролируется плацебо или лучшей поддерживающей терапией, а разработано как исследование с одной группой.
Однако, включив всех пациентов, которые могут получить продукт в группе лечения, и тех, кто не может получить продукт в группе наблюдения, исследование сможет иметь контрольную группу без рандомизации.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
|
Оценка нежелательных явлений, связанных с инфузией, согласно CTCAE 4.03.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
|
|
Изучить взаимосвязь между наличием ЦМВ-специфических Т-клеток в периферической крови пациента и объективным клиническим ответом.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
|
|
Обеспечить доступность лечения рецидивирующей или рефрактерной ЦМВ-инфекции после аллогенной трансплантации стволовых клеток с помощью ЦМВ-специфической Т-клеточной терапии от ЦМВ-положительного донора для пациентов в Бельгии.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
|
|
Сравните резистентность к противовирусной терапии в обеих группах (исследуемая и наблюдаемая) b измерение изменений в ПЦР ЦМВ или оценка разрешения ЦМВ-заболевания.
Временное ограничение: В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
В течение 1 года после последнего контрольного визита последнего пациента.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Спонсор
Следователи
Следователи
- Главный следователь: Tessa Kerre, MD, PhD, University Hospital, Ghent
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Начало исследования
1 октября 2016 г.
Первичное завершение (Действительный)
Первичное завершение
31 декабря 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
Завершение исследования
31 декабря 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Первый отправленный
6 октября 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
23 февраля 2017 г.
Первый опубликованный (Действительный)
Первый опубликованный
1 марта 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее опубликованное обновление
21 декабря 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 декабря 2022 г.
Последняя проверка
Последняя проверка
1 декабря 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
Другие идентификационные номера исследования
- BHS-TJT1401
- 2013-004953-26 (Номер EudraCT)
- BHS-TC13 (Другой идентификатор: Belgian Hematological Society)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .