Певонедистат и низкие дозы цитарабина у взрослых пациентов с ОМЛ и МДС

Критерии включения:

A. Подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

1. Рецидивирующий/рефрактерный острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), при котором не существует альтернативной продлевающей жизнь терапии. Пациенты, ранее не получавшие лечения, также могут считаться подходящими, если, по мнению исследователя, эти пациенты вряд ли получат пользу от альтернативной терапии (например, обычной химиотерапии, гипометилирующих агентов).
2. Рецидивирующий/рефрактерный миелодиспластический синдром (МДС) после по крайней мере двух курсов гипометилирующего агента (например, азацитидин или децитабин). Пациенты с непереносимостью гипометилирующих агентов (независимо от количества введенных циклов) также будут считаться подходящими. Право на участие в исследовании MDS ограничено пациентами с промежуточным, высоким или очень высоким риском на основании IPSS-R.

B. Взрослые пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.

C. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0, 1 или 2

D. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

1. Альбумин > 2,7 г/дл
2. Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН прямого билирубина.
3. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть ≤ 2,5 × ВГН.
4. Креатинин 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин
5. Гемоглобин > 8 г/дл (разрешено предварительное переливание эритроцитов). Пациенты могут быть перелиты для достижения этого значения. Допускается повышенный непрямой билирубин вследствие посттрансфузионного гемолиза.
6. Количество лейкоцитов < 50 000/мкл перед введением ПЕВОНЕДИСТАТА в цикл 1, день 1. Примечание. Гидроксимочевину можно использовать для контроля уровня циркулирующих лейкозных бластных клеток не ниже 10 000/мкл во время исследования.

E. Подходящий венозный доступ для взятия всех образцов крови, связанных с исследованием (безопасность и исследования).

F. Предполагаемая продолжительность жизни, по мнению исследователя, которая позволит пройти курс лечения не менее 6 недель.

G. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

H. Пациенты женского пола, которые:

1. Находится в постменопаузе (определение см. в Приложении) в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
2. Хирургически стерильны, ИЛИ

3. Если они детородного возраста:

   • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе), ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции).

I. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

1. Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), ИЛИ
2. Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции).

J. Возможность проведения аспирации костного мозга при скрининге.

Критерий исключения:

A. Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Во время исследования не допускаются сильные ингибиторы CYP3A и индукторы CYP3A.

B. Терапия любыми исследуемыми продуктами, противоопухолевая терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до цикла 1. День 1. Пациенты, активно получающие гидроксимочевину, соответствуют критериям и могут продолжать получать гидроксимочевину во время лечения по протоколу.

C. Кандидаты на стандартное и/или потенциально излечивающее лечение (кандидат определяется как пациент, который подходит и желает пройти это лечение)

D. Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или запланированная хирургическая операция в течение периода исследования.

E. Диарея степени 2 или выше по определению NCI CTCAE версии 4.03, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию против диареи в течение 7 дней до цикла 1, день 1.

F. Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как одно из следующих:

1. Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
2. Кардиомиопатия или ишемическая болезнь сердца в анамнезе; могут быть включены пациенты с ишемической болезнью сердца, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), ИМ и/или реваскуляризацию более чем за 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов;
3. Клинически значимая аритмия, включая: полиморфную фибрилляцию желудочков или torsade de pointes в анамнезе); постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как фибрилляция в течение ≥6 месяцев; персистирующая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга; Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции. Допускаются пациенты с пароксизмальной формой фибрилляции. Тем не менее, пациенты с мерцательной аритмией <3 степени (фибрилляция) в течение периода не менее 6 месяцев могут быть включены в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
4. Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
5. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или класс II с недавней декомпенсацией, требующей госпитализации или направления в клинику сердечной недостаточности в течение 4 недель до скрининга), инфаркт миокарда и/или реваскуляризация (например, коронарная артерия). шунт, стент) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
6. Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время);
7. Легочная гипертензия.
8. Пациенты со степенью 2 или выше удлиняют интервал QT (QTc) с коррекцией частоты (≥ 481 мс), рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями.
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии — оценка ФВЛЖ не требуется для скрининга и будет проводиться только по усмотрению исследователя при наличии клинических показаний.
10. Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.

G. Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, такое как тяжелая пневмония, менингит или септицемия.

H. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

I. Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В (Примечание: пациенты, у которых выделены положительные коровые антитела к гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В), должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.)

J. Известные или подозреваемые активные инфекции гепатита С (подходят пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита С).

K. Женщины детородного возраста, которые отказываются либо применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

L. Мужчины детородного возраста, которые отказываются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (Включает мужчин, стерилизованных хирургическим путем, т. е. состояние после вазэктомии).

M. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед приемом первой дозы исследуемого препарата.

N. Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

O. Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

P. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.

Q. Симптоматическое поражение центральной нервной системы (ЦНС).

R. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.

S. Известный цирроз печени или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.

T. Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, кроме гидроксимочевины.

U. Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.

V. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.