Pevonedistat e citarabina a basso dosaggio in pazienti adulti con AML e MDS

Criterio di inclusione:

A. Diagnosi confermata di uno dei seguenti:

1. Leucemia mieloide acuta (AML) recidivante/refrattaria in cui non esiste alcuna terapia alternativa per prolungare la vita. I pazienti naïve al trattamento possono anche essere considerati ammissibili se, a parere dello sperimentatore, è improbabile che questi pazienti traggano beneficio da una terapia alternativa (ad es. chemioterapia convenzionale, agenti ipometilanti).
2. Sindrome mielodisplasica (MDS) recidivante/refrattaria dopo almeno due cicli di un agente ipometilante (ad es. azacitidina o decitabina). Saranno considerati idonei anche i pazienti intolleranti agli agenti ipometilanti (indipendentemente dal numero di cicli somministrati). Idoneità per MDS limitata ai pazienti con rischio intermedio, alto o molto alto in base all'IPSS-R.

B. Pazienti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

C. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2

D. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

1. Albumina > 2,7 g/dL
2. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina diretta è ≤1,5 ​​x ULN della bilirubina diretta
3. L'alanina transaminasi (ALT) e l'aspartato transaminasi (AST) devono essere ≤ 2,5 × ULN
4. Creatinina 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min
5. Emoglobina > 8 g/dL (è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi). I pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore. È consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale.
6. Conta leucocitaria (WBC) < 50.000/µL prima della somministrazione di PEVONEDISTAT il giorno 1 del ciclo 1. Nota: l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a un valore non inferiore a 10.000/µL durante lo studio.

E. Accesso venoso adeguato per consentire tutti i prelievi di sangue relativi allo studio (sicurezza e ricerca).

F. Aspettativa di vita stimata, a giudizio dello Sperimentatore, che consentirà di ricevere almeno 6 settimane di trattamento.

G. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

H. Pazienti di sesso femminile che:

1. Sono in postmenopausa (vedi Appendice per la definizione) da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

3. Se sono in età fertile:

   • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), O
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulatori] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

I. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
2. Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione per la partner femminile] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

J. In grado di sottoporsi ad aspirazione del midollo osseo allo screening.

Criteri di esclusione:

A. Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Forti inibitori del CYP3A e induttori del CYP3A non sono consentiti durante lo studio.

B. Terapia con qualsiasi prodotto sperimentale, terapia antineoplastica o radioterapia entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che ricevono attivamente idrossiurea sono idonei e possono continuare a ricevere idrossiurea durante il trattamento del protocollo.

C. Candidati a trattamenti standard e/o potenzialmente curativi (un candidato è definito come un paziente idoneo e disposto a sottoporsi a questi trattamenti)

D. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.

E. Diarrea di grado 2 o superiore come definita da NCI CTCAE versione 4.03 nonostante una terapia di supporto antidiarroica ottimale entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

F. Malattia cardiopolmonare nota definita come una delle seguenti:

1. Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg).
2. Cardiomiopatia o anamnesi di cardiopatia ischemica; i pazienti con cardiopatia ischemica che hanno avuto sindrome coronarica acuta (SCA), infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione da più di 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi;
3. Aritmie clinicamente significative tra cui: anamnesi di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta); fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fibrillazione atriale per ≥6 mesi; fibrillazione atriale persistente, definita come fibrillazione atriale sostenuta >7 giorni e/o che richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening; Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (ad esempio, pacemaker) o ablazione. I pazienti con fibrillazione parossistica possono iscriversi. Tuttavia, i pazienti con fibrillazione atriale < Grado 3 (fib) per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
4. Defibrillatore cardioverter impiantabile;
5. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV; o Classe II con un recente scompenso che richiede l'ospedalizzazione o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening), infarto miocardico e/o rivascolarizzazione (p. es., arteria coronaria innesto di bypass, stent) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
6. Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso);
7. Ipertensione polmonare.
8. Pazienti con intervallo QT (QTc) prolungato di Grado 2 o superiore (≥ 481 msec), calcolato secondo le linee guida istituzionali.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi - La valutazione della LVEF non è richiesta per lo screening e sarà effettuata a discrezione dello sperimentatore solo se clinicamente indicato.
10. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare.

G. Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia.

H. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto sieropositivo.

I. Sieropositivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B (Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.)

J. Infezioni da epatite C attive note o sospette (sono idonei i pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite C).

K. Donne in età fertile che rifiutano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente o si astengono da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

L. Uomini in età fertile che si rifiutano di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. (Include i maschi sterilizzati chirurgicamente, vale a dire lo stato post vasectomia).

M. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

N. Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

O. Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

P. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.

D. Interessamento sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC).

R. Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenta qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sottoposti a resezione.

S. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.

T. Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea.

U. Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.

V. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.