Pevonedistat og lavdosis Cytarabin hos voksne patienter med AML og MDS

Inklusionskriterier:

A. Bekræftet diagnose af en af ​​følgende:

1. Recidiverende/refraktær Akut Myelogen Leukæmi (AML), hvor der ikke findes alternativ livsforlængende behandling. Behandlingsnaive patienter kan også betragtes som kvalificerede, hvis det efter investigatorens opfattelse er usandsynligt, at disse patienter vil drage fordel af alternativ behandling (f.eks. konventionel kemoterapi, hypomethylerende midler).
2. Recidiverende/refraktært myelodysplasisk syndrom (MDS) efter mindst to kure med et hypomethylerende middel (f.eks. azacitidin eller decitabin). Patienter, der er intolerante over for hypomethylerende midler (uanset antallet af administrerede cyklusser) vil også blive betragtet som kvalificerede. MDS berettigelse begrænset til patienter med mellemliggende, høj eller meget høj risiko baseret på IPSS-R.

B. Voksne mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2

D. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

1. Albumin > 2,7 g/dL
2. Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN af det direkte bilirubin
3. Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) skal være ≤ 2,5 × ULN
4. Kreatinin 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 50 ml/min.
5. Hæmoglobin > 8 g/dL (tidligere røde blodlegemer (RBC) transfusion tilladt). Patienter kan få transfusion for at opnå denne værdi. Forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt.
6. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/µL før administration af PEVONEDISTAT på cyklus 1 dag 1. Bemærk: Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletal til ikke lavere end 10.000/µL under undersøgelsen.

E. Egnet venøs adgang til at muliggøre al undersøgelsesrelateret blodprøvetagning (sikkerhed og forskning).

F. Estimeret forventet levetid, efter Investigators vurdering, som vil tillade modtagelse af mindst 6 ugers behandling.

G. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

H. Kvindelige patienter, der:

1. Er postmenopausale (se bilag for definition) i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
2. Er kirurgisk sterile, ELLER

3. Hvis de er i den fødedygtige alder:

   • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

I. Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

J. I stand til at gennemgå knoglemarvsaspiration ved screening.

Ekskluderingskriterier:

A. Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Stærke CYP3A-hæmmere og CYP3A-inducere er ikke tilladt under undersøgelsen.

B. Terapi med alle forsøgsprodukter, anti-neoplastisk terapi eller strålebehandling inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1. Patienter, der aktivt får hydroxyurinstof, er berettigede og kan fortsætte med at modtage hydroxyurinstof under protokolbehandling.

C. Kandidater til standard- og/eller potentielt helbredende behandlinger (en kandidat defineres som en patient, der både er kvalificeret og villig til at få disse behandlinger)

D. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.

E. Grad 2 eller højere diarré som defineret af NCI CTCAE Version 4.03 på trods af optimal anti-diarré støttende behandling inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1.

F. Kendt hjerte-lungesygdom defineret som en af ​​følgende:

1. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopati eller historie med iskæmisk hjertesygdom; patienter med iskæmisk hjertesygdom, som har haft akut koronarsyndrom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes;
3. Klinisk signifikant arytmi, herunder: historie af polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes); permanent atrieflimren [en fib], defineret som en fib i ≥6 måneder; vedvarende fib, defineret som vedvarende afib >7 dage og/eller kræver kardioversion i de 4 uger før screening; Grad 3 en fib defineret som symptomatisk og ufuldstændig kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation. Patienter med paroxysmal fib har tilladelse til at tilmelde sig. Patienter med < Grade 3 atrieflimren (en fib) i en periode på mindst 6 måneder kan dog optages, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
4. Implanterbar cardioverter defibrillator;
5. Kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV; eller Klasse II med en nylig dekompensation, der kræver hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening), myokardieinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie bypassgraft, stent) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende);
7. Pulmonal hypertension.
8. Patienter med forlænget grad 2 eller højere frekvenskorrigeret QT (QTc)-interval (≥ 481 msek.), beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi - LVEF-vurdering er ikke påkrævet til screening, og vil kun blive udført efter efterforskernes skøn, hvis det er klinisk indiceret.
10. Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom og lungefibrose.

G. Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi.

H. Kendt seropositivt humant immundefektvirus (HIV).

I. Kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt (Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.)

J. Kendte eller mistænkte aktive hepatitis C-infektioner (patienter, der er hepatitis C-overfladeantigenpositive, er berettigede).

K. Kvinder i den fødedygtige alder, som nægter enten at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

L. Mænd i den fødedygtige alder, som nægter at anvende effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Omfatter mænd kirurgisk steriliseret - dvs. status efter vasektomi).

M. Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

N. Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

O. Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

P. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.

Q. Symptomatisk involvering af centralnervesystemet (CNS).

R. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med non-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.

S. Kendt levercirrhose eller alvorlig allerede eksisterende leverinsufficiens.

T. Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof.

U. Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

V. Livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft.