Pevonedistat og lavdosecytarabin hos voksne pasienter med AML og MDS

Inklusjonskriterier:

A. Bekreftet diagnose av ett av følgende:

1. Residiverende/refraktær akutt myelogen leukemi (AML) der ingen alternativ livsforlengende behandling eksisterer. Behandlingsnaive pasienter kan også betraktes som kvalifiserte dersom det etter utforskerens oppfatning ikke er sannsynlig at disse pasientene vil ha nytte av alternativ behandling (f.eks. konvensjonell kjemoterapi, hypometylerende midler).
2. Residiverende/refraktær myelodysplasisk syndrom (MDS) etter minst to kurer med et hypometylerende middel (f.eks. azacitidin eller decitabin). Pasienter som ikke tåler hypometylerende midler (uavhengig av antall administrerte sykluser) vil også bli vurdert som kvalifiserte. MDS-kvalifisering begrenset til pasienter med middels, høy eller svært høy risiko basert på IPSS-R.

B. Voksne mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2

D. Pasienter må tilfredsstille følgende laboratoriekriterier:

1. Albumin > 2,7 g/dL
2. Total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN av direkte bilirubin
3. Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) må være ≤ 2,5 × ULN
4. Kreatinin 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 50 ml/min.
5. Hemoglobin > 8 g/dL (tidligere transfusjon av røde blodlegemer (RBC) tillatt). Pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien. Forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt.
6. Antall hvite blodlegemer (WBC) < 50 000/µL før administrering av PEVONEDISTAT på syklus 1 dag 1. Merk: Hydroxyurea kan brukes for å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller til ikke lavere enn 10 000/µL under studien.

E. Egnet venøs tilgang for å tillate all studierelatert blodprøvetaking (sikkerhet og forskning).

F. Estimert forventet levealder, etter etterforskerens vurdering, som vil tillate mottak av minst 6 ukers behandling.

G. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

H. Kvinnelige pasienter som:

1. Er postmenopausale (se vedlegg for definisjon) i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
2. Er kirurgisk sterile, ELLER

3. Hvis de er i fertil alder:

   • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

I. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

1. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
2. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

J. Kan gjennomgå benmargsaspirasjon ved screening.

Ekskluderingskriterier:

A. Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Sterke CYP3A-hemmere og CYP3A-induktorer er ikke tillatt under studien.

B. Terapi med alle undersøkelsesprodukter, antineoplastisk terapi eller strålebehandling innen 14 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter som aktivt mottar hydroksyurea er kvalifisert og kan fortsette å motta hydroksyurea under protokollbehandling.

C. Kandidater for standard og/eller potensielt kurative behandlinger (en kandidat er definert som en pasient som både er kvalifisert og villig til å få disse behandlingene)

D. Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.

E. Grad 2 eller høyere diaré som definert av NCI CTCAE versjon 4.03 til tross for optimal anti-diaré støttebehandling innen 7 dager før syklus 1 dag 1.

F. Kjent hjerte-lungesykdom definert som en av følgende:

1. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopati eller historie med iskemisk hjertesykdom; pasienter med iskemisk hjertesykdom som har hatt akutt koronarsyndrom (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan meldes inn;
3. Klinisk signifikant arytmi inkludert: historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes); permanent atrieflimmer [en fib], definert som en fib i ≥6 måneder; vedvarende fib, definert som vedvarende afib > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening; Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker) eller ablasjon. Pasienter med paroksysmal fib har tillatelse til å melde seg inn. Pasienter med < Grad 3 atrieflimmer (fib) i en periode på minst 6 måneder kan imidlertid registreres forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime.
4. implanterbar cardioverter defibrillator;
5. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening), hjerteinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie) bypassgraft, stent) innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet.
6. Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående);
7. Pulmonal hypertensjon.
8. Pasienter med grad 2 eller høyere forlenget frekvenskorrigert QT (QTc)-intervall (≥ 481 msek), beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi - LVEF-vurdering er ikke nødvendig for screening, og vil kun gjøres etter etterforskernes skjønn hvis det er klinisk indisert.
10. Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom og lungefibrose.

G. Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi.

H. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt.

I. Kjent hepatitt B-overflateantigen seropositivt (Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.)

J. Kjente eller mistenkte aktive hepatitt C-infeksjoner (pasienter som er hepatitt C-overflateantigenpositive er kvalifisert).

K. Kvinner i fertil alder som nekter å enten praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig eller avstå fra heteroseksuelle samleie fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

L. Fertile menn som nekter å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. (Inkluderer kirurgisk steriliserte menn - dvs. status etter vasektomi).

M. Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.

N. Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).

O. Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).

P. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer.

Q. Symptomatisk involvering av sentralnervesystemet (CNS).

R. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.

S. Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.

T. Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling innen 14 dager før første dose av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea.

U. Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

V. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.