Pevonedistat en lage dosis cytarabine bij volwassen patiënten met AML en MDS

Inclusiecriteria:

A. Bevestigde diagnose van een van de volgende:

1. Recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML) waarbij geen alternatieve levensverlengende therapie bestaat. Niet eerder behandelde patiënten kunnen ook in aanmerking komen als het naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk is dat deze patiënten baat zullen hebben bij een alternatieve therapie (bijv. conventionele chemotherapie, hypomethylerende middelen).
2. Recidiverend/refractair myelodysplasisch syndroom (MDS) na ten minste twee kuren met een hypomethyleringsmiddel (bijv. azacitidine of decitabine). Patiënten die hypomethylerende middelen niet verdragen (ongeacht het aantal toegediende cycli) komen ook in aanmerking. Geschiktheid voor MDS beperkt tot patiënten met gemiddeld, hoog of zeer hoog risico op basis van IPSS-R.

B. Volwassen mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.

C. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2

D. Patiënten moeten voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

1. Albumine > 2,7 g/dL
2. Totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN van het directe bilirubine
3. Alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) moeten ≤ 2,5 × ULN zijn
4. Creatinine 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 50 ml/min
5. Hemoglobine > 8 g/dL (eerdere rode bloedceltransfusie (RBC) toegestaan). Patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken. Verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan.
6. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 50.000/µL vóór toediening van PEVONEDISTAT op Dag 1 van Cyclus 1. Opmerking: Hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen tijdens het onderzoek onder controle te houden tot niet lager dan 10.000/µL.

E. Geschikte veneuze toegang om alle studiegerelateerde bloedafnames mogelijk te maken (veiligheid en onderzoek).

F. Geschatte levensverwachting, naar het oordeel van de onderzoeker, die een behandeling van ten minste 6 weken mogelijk maakt.

G. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

H. Vrouwelijke patiënten die:

1. Postmenopauzaal bent (zie bijlage voor definitie) gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
2. Zijn chirurgisch steriel, OF

3. Als ze zwanger kunnen worden:

   • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), OF
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

I. Mannelijke patiënten, ook al zijn ze chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

1. Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF
2. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

J. In staat om beenmergaspiratie te ondergaan bij screening.

Uitsluitingscriteria:

A. Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Sterke CYP3A-remmers en CYP3A-inductoren zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan.

B. Therapie met onderzoeksproducten, antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Patiënten die actief hydroxyurea krijgen, komen in aanmerking en kunnen hydroxyurea blijven krijgen tijdens de protocolbehandeling.

C. Kandidaten voor standaard en/of potentieel curatieve behandelingen (een kandidaat wordt gedefinieerd als een patiënt die zowel in aanmerking komt als bereid is om deze behandelingen te ondergaan)

D. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode.

E. Diarree graad 2 of hoger zoals gedefinieerd door NCI CTCAE versie 4.03 ondanks optimale ondersteunende zorg tegen diarree binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.

F. Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

1. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
2. Cardiomyopathie of voorgeschiedenis van ischemische hartziekte; patiënten met ischemische hartziekte die acuut coronair syndroom (ACS), MI en/of revascularisatie hebben gehad langer dan 6 maanden vóór de screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven;
3. Klinisch significante aritmie, waaronder: geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes); permanent boezemfibrilleren [een fib], gedefinieerd als een fib gedurende ≥6 maanden; aanhoudende fib, gedefinieerd als aanhoudende afib >7 dagen en/of cardioversie vereisend in de 4 weken voorafgaand aan screening; Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. Pacemaker) of ablatie. Patiënten met paroxismale a fib mogen zich inschrijven. Patiënten met < Graad 3 atriumfibrilleren (a fib) gedurende een periode van ten minste 6 maanden kunnen echter worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime.
4. Implanteerbare cardioverter-defibrillator;
5. Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV; of Klasse II met een recente decompensatie waarvoor ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek binnen 4 weken voorafgaand aan de screening nodig was), myocardinfarct en/of revascularisatie (bijv. bypass-transplantaat, stent) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisstenose of andere valvulopathie (aanhoudend);
7. Pulmonale hypertensie.
8. Patiënten met Graad 2 of hoger verlengd frequentiegecorrigeerd QT (QTc)-interval (≥ 481 msec), berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
9. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie - LVEF-beoordeling is niet vereist voor screening en zal alleen worden uitgevoerd naar goeddunken van de onderzoeker indien klinisch geïndiceerd.
10. Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte en longfibrose.

G. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging.

H. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief.

I. Bekend hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositief (Opmerking: patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (dwz in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakte-antigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virusbelasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben.)

J. Bekende of vermoede actieve hepatitis C-infecties (patiënten die hepatitis C-oppervlakteantigeenpositief zijn, komen in aanmerking).

K. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die weigeren om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen of zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

L. Mannen in de vruchtbare leeftijd die weigeren om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Inclusief reuen die chirurgisch zijn gesteriliseerd - d.w.z. status na vasectomie).

M. Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

N. Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

O. Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

P. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de voltooiing van de onderzoeksprocedures zou kunnen belemmeren.

V. Symptomatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

R. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.

S. Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.

T. Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea.

U. Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.

V. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.