Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Белковая вакцина Wilm's Tumor 1 для лечения рака крови

1 марта 2017 г. обновлено: Terry Fry, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Пилотное испытание аллогенной вакцины на основе дендритных клеток, нагруженной пептидом WT1, и инфузии донорских лимфоцитов при гематологических злокачественных новообразованиях, экспрессирующих WT1

Фон:

  • Большинство пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и многие пациенты с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ), хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ) и неходжкинской лимфомой (НХЛ) имеют в своих раковых клетках белок, называемый опухолью Вильмса 1 (WT1). Считается, что этот белок может влиять на рост этих видов рака.
  • Вакцина, изготовленная с использованием белка WT1, может укрепить иммунную систему, чтобы помочь бороться с этими видами рака у пациентов, раковые клетки которых содержат этот белок.

Цели:

  • Определить безопасность, эффективность и побочные эффекты введения вакцины WT1 и донорских лейкоцитов пациентам с ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ или НХЛ, которые ранее получали стандартное лечение и перенесли трансплантацию стволовых клеток.
  • Определить иммунный ответ на вакцину WT1 и донорские лейкоциты у этих пациентов и определить, связан ли ответ с количеством белка WT1 в раковых клетках пациента.

Право на участие:

  • Пациенты в возрасте от 1 до 75 лет с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA-A2) и раковым белком WT1, у которых после трансплантации стволовых клеток персистирующий или рецидивирующий рак крови.
  • Предыдущий донор трансплантации стволовых клеток должен быть готов предоставить дополнительные клетки, которые будут использоваться для приготовления клеточных вакцин и для инфузий донорских лимфоцитов (лейкоцитов).

Дизайн:

  • Пациентам вводят вакцину WT1 каждые 2 недели в течение 6 недель (0, 2, 4, 6, 8, 10 недели). Каждая вакцинация состоит из двух инъекций в предплечье или бедро.
  • На 0, 4 и 8 неделе пациенты также получают лейкоциты от донора для усиления иммунного ответа. Клетки также вводят в виде 15-30-минутной инфузии через вену примерно через 1 час после инъекции вакцины. Инфузии доноров назначаются только пациентам с легкой или отсутствующей реакцией «трансплантат против хозяина», возникшей в результате предшествующей трансплантации стволовых клеток.
  • Периодические физические осмотры, анализы крови и мочи, сканирование для оценки заболевания и другие тесты по мере необходимости проводятся в течение 12 месяцев после включения в исследование.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Усилия по включению противоопухолевой иммунотерапии на стадиях бремени минимальной остаточной болезни (MRD) ограничены глубоким истощением иммунитета хозяина, связанным со стандартной противораковой терапией.
  • Аллогенная трансплантация крови и стволовых клеток костного мозга (СКТ) может быть излечивающей от ряда гематологических злокачественных новообразований. Частью успеха этого подхода является аллогенная иммунологическая реакция, которая, как было показано, играет роль в ликвидации остаточного злокачественного заболевания после трансплантации при некоторых видах рака (так называемая трансплантат против лейкемии, GVL или трансплантат против опухоли). , GVT, эффект). Тем не менее, рецидив остается основной причиной неэффективности лечения после аллогенной ТСК.
  • Продукт гена опухоли Вильмса 1 (WT1) представляет собой ассоциированный с опухолью антиген, который представляет собой потенциальную мишень для иммунотерапии при широком спектре видов рака. WT1 экспрессируется в большинстве случаев острого лейкоза и во многих случаях хронического миелогенного лейкоза и миелодиспластических синдромов. Важно отметить, что WT1 имеет ограниченную экспрессию в нормальных тканях за пределами эмбриогенеза. Это испытание представляет собой попытку включить антиген-специфическую иммунотерапию в условия аллогенного адоптивного переноса клеток.

Цели:

  • Определить безопасность, токсичность и осуществимость вакцинации донорскими дендритными клетками и инфузии донорских лимфоцитов (DLI) после аллогенной ТСК.
  • Для определения частоты и серьезности реакции «трансплантат против хозяина». заболевание (РТПХ) у пациентов, получавших вакцинацию донорскими дендритными клетками, нагруженными пептидами, и инфузию донорских лимфоцитов (DLI).
  • Оценить, могут ли иммунологические ответы на пептиды, специфичные для WT1, быть вызваны нагруженными пептидами вакцинацией дендритных клеток донорского происхождения и DLI после аллогенной SCT.
  • Оценить, могут ли клинические ответы на пептиды, специфичные для WT1, быть вызваны нагруженными пептидами вакцинацией дендритных клеток донорского происхождения и DLI после аллогенной SCT.
  • Оценить, могут ли иммунологические и/или клинические ответы быть связаны со степенью экспрессии WT1 злокачественными клетками или ранее существовавшим донорским иммунитетом против WT1.

Право на участие:

  • Пациенты с HLA-A2 plus могут быть включены в это исследование, если у них имеется рецидив или остаточная болезнь после аллогенной SCT по поводу WT1, экспрессирующего гематологическую злокачественность.
  • Доноры от предыдущей SCT, родственные или неродственные, должны быть 5- или 6-антигенными генотипическими HLA-совместимыми (допускается несовпадение одного локуса HLA-A или B) и HLAA2 plus.

Дизайн:

  • Это пилотное исследование, основной целью которого является оценка безопасности и осуществимости этой новой вакцинной стратегии, направленной на усиление эффекта ГВЛ после аллогенной ТСК.
  • Дендритные клетки донорского происхождения, полученные из моноцитов периферической крови, будут нагружены комбинацией трех пептидов, полученных из WT1. Каждый из этих пептидов состоит из одного производного от WT1 олигомерного эпитопа, который, как известно, связывается с HLA-A2, и 11-мерного эпитопа трансдукции белка, который, как известно, усиливает пептидную загрузку и презентацию антигена.
  • Пациенты будут получать донорские вакцины на основе дендритных клеток каждые 14 дней по 6 доз. Инфузии донорских лейкоцитов (DLI) также будут проводиться вместе с вакциной.
  • Конечные точки исследования будут включать токсичность, осуществимость, антиген-специфический иммунитет и реакцию на заболевание.
  • Это исследовательское пилотное испытание. Лечение получат до 12 пациентов.
  • Правила остановки вступают в силу, если наблюдается чрезмерная токсичность (например, РТПХ) или невозможность создания вакцин.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 2 года до 70 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии включения: пациент (т. е. реципиент трансплантата)

Возраст старше 1 года и младше 75 лет.

Одно из следующих гематологических злокачественных новообразований, экспрессирующих опухоль Вильмса 1 (WT1):

  1. Острый лимфолейкоз (ALL), менее или равный 25 процентам бластов костного мозга.
  2. Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), менее или равный 25 процентам бластов костного мозга.

  3. Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ).

    • Хроническая фаза, рецидивирующая после или резистентная к инфузии донорских лимфоцитов (DLI) или резистентная к доступным ингибиторам киназы abl
    • Ускоренная фаза, менее 20 процентов бластов костного мозга
    • Бластическая фаза, менее или равная 25 процентам бластов костного мозга
  4. Миелодиспластический синдром (МДС), менее 20 процентов бластов костного мозга.
  5. Неходжкинская лимфома (НХЛ), стадия 4, меньше или равна 25 процентам бластов костного мозга.
  6. лимфома Ходжкина (ХЛ)

  7. Не будет никаких ограничений на объем экстрамедуллярного заболевания, за исключением исключений для поражения центральной нервной системы или прогрессирования, которое считается неприемлемо быстрым.

    Экспрессия WT1 будет подтверждена по крайней мере одним из следующих критериев:

    • Более 15 процентов злокачественных клеток реагируют с анти-WT1 с помощью иммуногистохимии.
    • Положительная количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) WT1 по сравнению с отрицательным контролем.

    Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA-A2) плюс (гетерозиготная экспрессия приемлема).

    Предшествующая трансплантация стволовых клеток (ТСК): требуется предварительное HLA-совместимое (антиген 5-6/6 или аллель 8-10/10) родственное или неродственное аллогенное ТСК. Должно быть не менее 42 дней после трансплантации, восстановление токсичности, связанной с трансплантацией, до степени менее 2, приживление донорского трансплантата после трансплантации, определяемое донорским химеризмом, более 50 процентов (периферическая кровь), восстановление нейтрофилов до абсолютного число нейтрофилов (ANC) выше 500/мкл независимо от миелоидных факторов роста и восстановление тромбоцитов до уровня более 20 000/мкл независимо от переливания.

    Статус заболевания: резидуальное или рецидивирующее заболевание после трансплантации. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или проточной цитометрии является приемлемой в соответствии со стандартными диагностическими критериями для конкретных заболеваний.

    Наличие предыдущего аллогенного донора для повторного донорства клеток.

    Предшествующая терапия: специфическая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 14 дней до протокола. Цикл 1, день 1 (C1D1), и перед началом терапии по протоколу требуется восстановление связанной с лечением токсичности до степени выше 2. Пациенты могли ранее получать DLI, но последняя доза должна быть введена не менее чем за 28 дней до C1D1, и не должно быть активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) выше 1-й степени острой или обширной хронической. Системная иммуносупрессия должна быть прекращена по крайней мере за 28 дней до протокола C1D1, и не должно быть активной РТПХ выше 1-й степени острой или обширной хронической. Нет ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии при условии полного выздоровления от любого острого токсического действия таковой. Допускается прием пациентов, получающих гидроксимочевину.

    Статус производительности 0, 1, 2 или 3.

    Функция почек: у пациентов должен быть уровень креатинина в сыворотке крови, не превышающий в 1,5 раза верхний предел нормы на основе возрастного нормального диапазона ИЛИ клиренс креатинина, превышающий или равный 60 мл/мин/1,73. м^2.

    Функция печени. У пациентов должен быть общий билирубин менее или равный 2,0 мг/дл и аланинаминотрансфераза (АЛТ) не более чем в 5 раз превышающий верхний предел нормы на основе возрастных нормальных диапазонов.

    Возможность дать информированное согласие. Для пациентов моложе 18 лет их законный опекун должен дать информированное согласие. Педиатрические пациенты будут включены в соответствующее возрасту обсуждение, чтобы получить устное согласие.

    Получатели трансплантатов неродственных доноров должны подписать форму выпуска информации, чтобы разрешить передачу информации Национальной программой доноров костного мозга (NMDP) в Национальные институты здравоохранения (NIH).

    Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, пока они проходят лечение в рамках этого исследования.

    Критерии включения: донор

    Вес больше или равен 18 кг, а для неродственных доноров только возраст больше или равен 18 годам.

    Предыдущий HLA-совместимый родственный или неродственный аллогенный донор. Доноры должны соответствовать 5-6/6 антигенам или 8-10/10 аллелям.

    HLA-A2 plus (гетерозиготная экспрессия допустима).

    Адекватный венозный доступ для периферического афереза ​​или согласие на использование временного центрального венозного катетера для афереза.

    Выбор донора будет осуществляться в соответствии с критериями Департамента трансфузионной медицины (DTM) Национального института здравоохранения (NIH)/Клинического центра (CC) и, в случае неродственного донора, стандартами Национальной программы доноров костного мозга (NMDP). Когда потенциально подходящий получатель неродственного донорского продукта идентифицирован, получатель заполнит запрос на передачу поиска NMDP, чтобы позволить персоналу NIH NMDP связаться с Координационным центром NMDP, который, в свою очередь, свяжется с предыдущим донорским центром донора. Политика NMDP для последующих запросов на донорство будет соблюдаться, и соответствующие формы (форма запроса на последующее донорство и рецепт на сбор терапевтических Т-клеток) будут представлены по мере необходимости.

    Возможность дать информированное согласие. Для доноров моложе 18 лет их законный опекун должен дать информированное согласие. Доноры-педиатры должны дать устное согласие и получить разрешение на участие от социальной работы и специалиста по психическому здоровью.

    КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

    Критерии исключения: пациент

    Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) выше 1-й степени острая или обширная хроническая.

    Кормящие грудью или беременные женщины (из-за риска для плода или новорожденного).

    Злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) по любому из следующих критериев:

    • Демонстрация злокачественных клеток в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) у пациентов с лейкемией или МДС, что проявляется количеством лейкоцитов в ЦСЖ (WBC) выше 5/мкл и подтверждением наличия бластов в ЦСЖ.
    • Черепные невропатии считаются вторичными по отношению к основному злокачественному новообразованию.
    • Массовые поражения ЦНС считаются вторичными по отношению к основному злокачественному новообразованию.
    • Нейробластома (NB): История поражения ЦНС без текущих признаков злокачественного новообразования ЦНС НЕ является исключением.

    Быстро прогрессирующее злокачественное новообразование и/или клинически значимое системное заболевание (например, тяжелые нестабильные инфекции или органная дисфункция), которые, по мнению ИП, могут поставить под угрозу способность пациента переносить эту терапию или помешать процедурам исследования, включая, помимо прочего, ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.

    Высокий риск неспособности соблюдать требования протокола, установленные главным исследователем, социальным работником и основной командой.

    Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или Т-лимфотрофный вирус человека типа 1 (HTLV-1) (из-за сопутствующей иммуносупрессии и снижения вероятности развития иммунного ответа на вакцину и повышенного риска тяжелой инфекции).

    Активная инфекция гепатита В или С, определяемая по серопозитивности к поверхностному антигену гепатита В (HbSAg) или гепатиту С и повышенному уровню трансаминаз печени.

    Кортикостероиды (эквивалент дексаметазона до 0,1 мг/кг/день) будут разрешены. Разрешены местные средства и/или ингаляционные кортикостероиды.

    Критерии исключения: донор

    Заболевания в анамнезе, которые, по оценке главного исследователя (PI) или врача отделения трансфузионной медицины (DTM)/NMDP, представляют непомерно высокий риск для донорства.

    Анемия (Hb менее 10 г/дл) или тромбоцитопения (менее 100 000/мкл).

    Кормящие грудью или беременные женщины (из-за риска для плода или новорожденного).

    Высокий риск неспособности соблюдать требования протокола, установленные главным исследователем и командой донорского центра.

    Положительный скрининговый тест на гемотрансмиссивную инфекцию в соответствии со стандартами донорства DTM или NMDP.

    саркома Капоши

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Доноры
Родственным и неродственным донорам проводят лимфоферез для приготовления клеточных вакцин и донорства лимфоцитов для инфузии.
Лекарство: Донорские лимфоциты
Лимфоциты от доноров (родственных или неродственных), собранные с помощью лимфафереза.
Лекарство: Дифенгидрамин
Премедикация
Другие имена:
  • Бенадрил
Лекарство: Ацетаминофен
Премедикация
Другие имена:
  • Тайленол
Экспериментальный: Получатели
Участники получают донорские лимфоциты и вакцины, приготовленные от доноров.
Лекарство: Донорские лимфоциты
Лимфоциты от доноров (родственных или неродственных), собранные с помощью лимфафереза.
Лекарство: Дифенгидрамин
Премедикация
Другие имена:
  • Бенадрил
Лекарство: Ацетаминофен
Премедикация
Другие имена:
  • Тайленол
Лекарство: Дендритные клетки с импульсным пептидом WT1
Другие имена:
  • Опухоль Вильма 1
Лекарство: Ил-4
водорастворимый белок; в этом исследовании будут использоваться GMCSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор)/генерируемые IL-4 дендритные клетки, полученные из моноцитов.
Другие имена:
  • Интерлейкин-4
Лекарство: КЛХ
Известно, что неоантиген вызывает хелперные реакции; будут использоваться одновременно в качестве вакцинного адъюванта и контрольного антигена.
Другие имена:
  • гемоцианин лимфы замочной скважины
Лекарство: Пептиды WT1
дендритно-клеточная вакцина
Лекарство: Эндотоксин
Очищенный липополисахарид, полученный из E.Coli 0:113

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Токсичность
Временное ограничение: 21 месяц
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробную информацию о нежелательных явлениях см. в модуле нежелательных явлений.
21 месяц
Количество участников с болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ) выше или равно 3 степени
Временное ограничение: 28 дней после завершения введения последней вакцины и/или DLI (инфузия донорских лимфоцитов)
Острое заболевание «трансплантат против хозяина» (РТПХ) оценивали по модифицированной шкале Глюксберга. 0 = нормальная РТПХ отсутствует, 4 = тяжелая РТПХ.
28 дней после завершения введения последней вакцины и/или DLI (инфузия донорских лимфоцитов)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время до иммунного ответа
Временное ограничение: От 4 до 12 недель
Иммунный ответ контролировали с помощью гамма-интерферона, связанного с ферментом Immunospot (ELISpot) и тестирования гиперчувствительности замедленного типа (DTH).
От 4 до 12 недель
Опухоль Вильмса 1 (WT1) Иммуноспот, связанный с ферментом (ELISpot)
Временное ограничение: От 48 до 72 часов после размещения
Экспрессия гематологического злокачественного новообразования WT1 была подтверждена либо наличием более 15% злокачественных клеток, реагирующих с анти-WT1 с помощью иммуногистохимии, либо положительной количественной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) WT1 по сравнению с отрицательным контролем.
От 48 до 72 часов после размещения
Опухоль Вильмса (WT1) Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ)
Временное ограничение: От 48 до 72 часов после размещения
Экспрессия гематологического злокачественного новообразования WT1 была подтверждена либо наличием более 15% злокачественных клеток, реагирующих с анти-WT1 с помощью иммуногистохимии, либо положительной количественной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) WT1 по сравнению с отрицательным контролем. Кожное тестирование DTH проводили с использованием KLH и коктейля пептидов WT1 в виде 2 отдельных инъекций. Для каждого пептида выполняли ферментативно-связанную иммунную пятно (ELISpot), которое считалось положительным, если результаты были по крайней мере на 10 точек выше фона по крайней мере в 2 измерениях. ГЗК считалась положительной, если она составляла не менее 0,5 см. затвердевание от 48 до 72 часов после размещения.
От 48 до 72 часов после размещения
Гемоцианин лимфы замочной скважины (KLH) Гиперчувствительность замедленного типа (DTH)
Временное ограничение: От 48 до 72 часов после размещения
KLH представляет собой неоантиген, который, как известно, вызывает хелперный ответ, и его использовали одновременно в качестве вакцинного адъюванта и контрольного антигена. Кожное тестирование DTH проводили с использованием KLH и коктейля пептидов WT1 в виде 2 отдельных инъекций. Для каждого пептида выполняли ферментативно-связанную иммунную пятно (ELISpot), которое считалось положительным, если результаты были по крайней мере на 10 точек выше фона по крайней мере в 2 измерениях. ГЗК считалась положительной, если она составляла не менее 0,5 см. затвердевание от 48 до 72 часов после размещения.
От 48 до 72 часов после размещения
Количество участников с прогрессирующим заболеванием
Временное ограничение: От 4 до 12 недель
Прогрессирующее заболевание представляет собой увеличение как минимум на 20% суммы наибольшего диаметра всех поражений-мишеней (т. реакция опухоли). Критериями ответа для острого лейкоза являются худшая классификация костного мозга (т. абсолютное количество периферических бластов или степень поражения костного мозга
От 4 до 12 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Terry J Fry, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

22 февраля 2008 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 октября 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

15 ноября 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

17 июня 2009 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 июня 2009 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

18 июня 2009 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

12 апреля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 марта 2017 г.

Последняя проверка

1 марта 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 080051
  • 08-C-0051

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Миелодиспластический синдром (МДС)

Клинические исследования Донорские лимфоциты

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Australia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться