Карбоплатин и гемцитабина гидрохлорид с вандетанибом или без него в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевыводящих путей

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Гистологически подтвержденный переходно-клеточный рак (чистая или смешанная гистология) уротелия (верхних или нижних мочевыводящих путей)

  • Опухоли с другими патологиями допускаются при условии, что доминирующей морфологией является переходно-клеточная карцинома.
• Радиологически измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v 1.1
• Местно-распространенное и/или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому или лучевому лечению.

• Пациент не подходит для терапии цисплатином, соответствует 1 или более из следующих критериев:

  • Возраст более 75 лет
  • Статус производительности ECOG> 2
  • Клиренс креатинина < 30 мл/мин
  • Клинически значимая ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия более чем за 3, но менее 12 месяцев до даты рандомизации, симптоматическая стенокардия или класс I по NYHA в течение 3 месяцев до даты рандомизации)
  • Предшествующая непереносимость цисплатина
  • Любой другой фактор, который, по мнению исследователя, указывает на то, что цисплатин не подходит пациенту (например, односторонняя потеря слуха)

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

• См. Характеристики заболевания
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин
• Калий ≥ 4,0 ммоль/л ИЛИ ниже верхнего предела CTCAE класса 1
• Магний в норме ИЛИ ниже верхнего предела CTCAE класса 1
• Кальций сыворотки ≤ 2,9 ммоль/л (если кальций сыворотки < нижнего предела нормы [НГН], то скорректированный кальций сыворотки должен быть ≥ НГН)
• АЛТ/АСТ ≤ 2,5 раза выше ВГН
• Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше ВГН (< 5 раз выше ВГН, если исследователь считает, что она связана с метастазами в печень)
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные барьерные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев (женщины) или 2 месяцев (мужчины) после завершения исследуемой терапии.
• Отсутствие признаков тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или какого-либо сопутствующего состояния, которое, по мнению исследователя, делает участие пациента в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола

• Отсутствие значительного риска сердечных осложнений, определяемых как любое из следующего:

  • Клинически значимое сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, синдром верхней полой вены [SVC], болезнь сердца ≥ класса II по классификации NYHA в течение 3 месяцев до включения в исследование или наличие сердечной болезни, которая, по мнению исследователя, значительно увеличивает риск желудочковой аритмии)

  • Наличие в анамнезе аритмии (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической или требует лечения (3 степень по CTCAE) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия

    • Мерцательная аритмия, контролируемая медикаментозно, не является исключением.
• Отсутствие удлинения интервала QTc другими лекарствами, что требует прекращения приема этого лекарства.
• Отсутствие врожденного синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной смерти родственника первой степени родства в возрасте до 40 лет

• Отсутствие неизмеримого QTc или ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ

  • Если у пациента есть интервал QTc ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ, скрининг ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов), а средний QTc из трех скрининговых ЭКГ должен быть < 480 мс, чтобы пациент соответствовал критериям для исследования
  • Пациенты, которые получают лекарство, имеющее риск развития пируэтной желудочковой тахикардии, исключаются, если QTc составляет ≥ 460 мс.
• Отсутствие блокады левой ножки пучка Гиса
• Нет артериальной гипертензии, не контролируемой медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Отсутствие активной в настоящее время диареи, которая, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента либо всасывать вандетаниб, либо переносить дополнительные эпизоды диареи.
• Отсутствие предыдущих или текущих злокачественных новообразований другой гистологии в течение последних 5 лет, за исключением карциномы in situ шейки матки, адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака предстательной железы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• См. Характеристики заболевания

• По крайней мере, через 2 недели после предшествующего приема и при отсутствии одновременного применения известных мощных индукторов CYP3A4 (например, барбитуратов, рифампицина, рифабутина, фенитоина, карбамазепина, троглитазона, фенобарбитала или зверобоя) или препаратов, о которых известно, что они неблагоприятно взаимодействуют с вандетанибом.

  • Дексаметазон (или эквивалент) разрешен в качестве премедикации перед химиотерапией.
• Не менее 4 недель после предшествующей серьезной операции и полного заживления хирургической раны
• По крайней мере, через 30 дней после предыдущего и без других параллельных исследуемых агентов.
• Отсутствие предшествующей химиотерапии (за исключением случаев, когда она была проведена периоперационно и завершена более чем за 12 месяцев до первого проявления рецидива заболевания)
• Отсутствие других одновременных противоопухолевых препаратов