Carboplatina e cloridrato de gencitabina com ou sem vandetanibe como terapia de primeira linha no tratamento de pacientes com câncer localmente avançado ou metastático do trato urinário

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Carcinoma de células transicionais confirmado histologicamente (histologia pura ou mista) do urotélio (trato urinário superior ou inferior)

  • Cancros com outras patologias são permitidos desde que a morfologia dominante seja o carcinoma de células transicionais
• Doença mensurável radiologicamente de acordo com os critérios RECIST v 1.1
• Doença localmente avançada e/ou metastática não passível de tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia

• Paciente não adequado para terapia com cisplatina, preenchendo 1 ou mais dos seguintes critérios:

  • Mais de 75 anos de idade
  • Estado de desempenho ECOG > 2
  • Depuração de creatinina < 30 mL/min
  • Doença cardíaca isquêmica clinicamente significativa (infarto do miocárdio ou angina instável há mais de 3 meses, mas menos de 12 meses antes da data de randomização, angina sintomática ou NYHA classe I dentro de 3 meses antes da data de randomização)
  • Intolerância prévia à cisplatina
  • Qualquer outro fator que, na opinião do investigador, indique que a cisplatina não é adequada para o paciente (por exemplo, perda auditiva unilateral)

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

• Consulte as características da doença
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min
• Potássio ≥ 4,0 mmol/L OU abaixo do limite superior CTCAE grau 1
• Magnésio normal OU abaixo do limite superior CTCAE grau 1
• Cálcio sérico ≤ 2,9 mmol/L (se o cálcio sérico for < limite inferior do normal [LLN], então o cálcio sérico ajustado deve ser ≥ LLN)
• ALT/AST ≤ 2,5 vezes LSN
• Fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o LSN (< 5 vezes o LSN se julgado pelo investigador como relacionado a metástases hepáticas)
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção de método de barreira eficaz durante e por 3 meses (mulheres) ou 2 meses (homens) após a conclusão da terapia do estudo
• Nenhuma evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo

• Nenhum risco significativo de complicações cardíacas, definido como qualquer um dos seguintes:

  • Evento cardiovascular clinicamente significativo (p. risco de arritmia ventricular)

  • História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática

    • A fibrilação atrial, controlada com medicamentos, não é excludente
• Sem prolongamento do QTc com outros medicamentos que requeiram a descontinuação desse medicamento
• Sem síndrome do QT longo congênito ou parente de primeiro grau com morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade

• Sem QTc imensurável ou ≥ 480 ms no ECG de triagem

  • Se um paciente tiver um intervalo QTc ≥ 480 ms no ECG de triagem, a triagem de ECG pode ser repetida duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo) e a média do QTc dos três ECGs de triagem deve ser < 480 ms para que o paciente seja elegível para o estudo
  • Os pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de Torsades de Pointes são excluídos se o QTc for ≥ 460 mseg
• Sem presença de bloqueio de ramo esquerdo
• Sem hipertensão não controlada por terapia médica (pressão arterial sistólica > 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg)
• Sem diarreia atualmente ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a capacidade do paciente de absorver vandetanibe ou de tolerar episódios adicionais de diarreia
• Sem neoplasias malignas anteriores ou atuais de outra histologia nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou câncer de próstata

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

• Consulte as características da doença

• Pelo menos 2 semanas desde antes e sem indutores potentes conhecidos do CYP3A4 (por exemplo, barbitúricos, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, troglitazona, fenobarbital ou erva de São João) ou medicação que tenha conhecido interações adversas com vandetanibe

  • Dexametasona (ou equivalente) permitida como pré-medicação para quimioterapia
• Pelo menos 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior e cicatrização completa da ferida cirúrgica
• Pelo menos 30 dias desde antes e nenhum outro agente investigativo concomitante
• Sem quimioterapia prévia (a menos que administrada no perioperatório e concluída > 12 meses antes da primeira apresentação da doença recorrente)
• Nenhum outro medicamento anticancerígeno concomitante