Carboplatino y clorhidrato de gemcitabina con o sin vandetanib como terapia de primera línea en el tratamiento de pacientes con cáncer de las vías urinarias localmente avanzado o metastásico

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Carcinoma de células de transición confirmado histológicamente (histología pura o mixta) del urotelio (tracto urinario superior o inferior)

  • Se permiten cánceres con otras patologías siempre que la morfología dominante sea el carcinoma de células de transición
• Enfermedad medible radiológicamente según criterios RECIST v 1.1
• Enfermedad localmente avanzada y/o metastásica no susceptible de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia

• Paciente no apto para la terapia con cisplatino, que cumple uno o más de los siguientes criterios:

  • Más de 75 años de edad
  • Estado funcional ECOG > 2
  • Depuración de creatinina < 30 ml/min
  • Cardiopatía isquémica clínicamente significativa (infarto de miocardio o angina inestable más de 3 pero menos de 12 meses antes de la fecha de aleatorización, angina sintomática o clase I de la NYHA dentro de los 3 meses anteriores a la fecha de aleatorización)
  • Intolerancia previa al cisplatino
  • Cualquier otro factor que, en opinión del investigador, indique que el cisplatino no es adecuado para el paciente (p. ej., pérdida auditiva unilateral)

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

• Ver Características de la enfermedad
• Estado funcional ECOG 0-2
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min
• Potasio ≥ 4,0 mmol/L O por debajo del límite superior de grado 1 de CTCAE
• Magnesio normal O por debajo del límite superior de grado 1 de CTCAE
• Calcio sérico ≤ 2,9 mmol/L (si el calcio sérico es <límite inferior de lo normal [LLN], entonces el calcio sérico ajustado debe ser ≥ LLN)
• ALT/AST ≤ 2,5 veces ULN
• Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN (< 5 veces el LSN si el investigador considera que está relacionado con metástasis hepáticas)
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante y durante 3 meses (mujeres) o 2 meses (hombres) después de completar la terapia del estudio.
• No hay evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.

• Ningún riesgo significativo de complicaciones cardíacas, definidas como cualquiera de las siguientes:

  • Evento cardiovascular clínicamente significativo (p. ej., infarto de miocardio, síndrome de vena cava superior [SVC], clasificación NYHA de enfermedad cardíaca ≥ clase II dentro de los 3 meses anteriores al ingreso, o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumenta significativamente la riesgo de arritmia ventricular)

  • Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática

    • La fibrilación auricular, controlada con medicación, no es excluyente
• Sin prolongación del intervalo QTc con otros medicamentos que requieran la suspensión de ese medicamento
• Sin síndrome de QT largo congénito o familiar de primer grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años

• Sin QTc que no se puede medir o ≥ 480 mseg en el ECG de detección

  • Si un paciente tiene un intervalo QTc ≥ 480 ms en el ECG de detección, la prueba de ECG puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia) y el QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser < 480 ms para que el paciente sea elegible. para el estudio
  • Se excluyen los pacientes que están recibiendo un fármaco que tiene riesgo de Torsades de Pointes si QTc es ≥ 460 mseg.
• Sin presencia de bloqueo de rama izquierda
• Sin hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica > 160 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg)
• Sin diarrea actualmente activa que, en opinión del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para absorber vandetanib o para tolerar episodios de diarrea adicionales.
• No hay neoplasias malignas previas o actuales de otra histología en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, o cáncer de próstata

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Ver Características de la enfermedad

• Al menos 2 semanas desde antes y sin inductores potentes CYP3A4 conocidos concurrentes (p. ej., barbitúricos, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, troglitazona, fenobarbital o hierba de San Juan) o medicamentos que tengan interacciones adversas conocidas con vandetanib

  • Dexametasona (o equivalente) permitida como premedicación para la quimioterapia
• Al menos 4 semanas desde la cirugía mayor previa y cicatrización completa de la herida quirúrgica
• Al menos 30 días desde el anterior y ningún otro agente en investigación concurrente
• Sin quimioterapia previa (a menos que se administre perioperatoriamente y se complete > 12 meses antes de la primera presentación de enfermedad recurrente)
• Ningún otro medicamento contra el cáncer concurrente