Требананиб в лечении пациентов с персистирующим или рецидивирующим раком эндометрия

Критерии включения:

• У пациентов должна быть рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия, которая не поддается радикальной терапии или установленным методам лечения; требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли; необходимы окрашенные предметные стекла для документирования первичной опухоли, а также рецидивирующего/персистирующего заболевания (если оно подтверждается гистологией или цитологией).

• Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток подходят:

  • Эндометриоидная аденокарцинома
  • Серозная аденокарцинома
  • Недифференцированная карцинома
  • Светлоклеточная аденокарцинома
  • Смешанная эпителиальная карцинома
  • Аденокарцинома, не уточненная иначе (Б.У.К.)
  • Муцинозная аденокарцинома
  • Плоскоклеточная карцинома
  • Переходно-клеточная карцинома
• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• У пациентов должно быть по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено в RECIST 1.1; опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции >= 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Пациенты не должны иметь права на участие в протоколе группы гинекологической онкологии (GOG) с более высоким приоритетом, если таковой существует; как правило, это относится к любому активному протоколу GOG фазы III или протоколу Rare Tumor для одной и той же группы пациентов.
• Пациенты, получившие один предшествующий режим химиотерапии, должны иметь статус эффективности GOG 0, 1 или 2; пациенты, получившие два предыдущих режима химиотерапии, должны иметь статус производительности GOG 0 или 1.
• Восстановление после последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей [ИМП]).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации.
• Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию и иммунологические препараты, должна быть прекращена не менее чем за три недели до регистрации.
• Любая предыдущая лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до регистрации.
• Пациенты должны иметь один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения карциномы эндометрия; химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом химиотерапии
• Пациентам разрешено, но не обязательно получать один дополнительный цитотоксический режим для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

• Пациенты НЕ должны получать какие-либо нецитотоксические (биологические или таргетные) препараты в рамках основного лечения или для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

  • Нецитотоксические (биологические или таргетные) агенты включают (но не ограничиваются ими) моноклональные антитела, цитокины и низкомолекулярные ингибиторы передачи сигнала.
• Допускается предварительная гормональная терапия; нет ограничений на количество разрешенных предшествующих гормональных терапий
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл
• Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
• Уровень гемоглобина >= 9,0 г/дл
• Креатинин меньше или равен 1,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН) или клиренс креатинина >= 60 мл/м^2
• Билирубин меньше или равен 1,5 x ULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) менее или равны 3 x ВГН
• Щелочная фосфатаза меньше или равна 2,5 x ULN
• Нейропатия (сенсорная и моторная) меньше или равна 1 степени
• Протромбиновое время (ПВ) такое, что международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН (или МНО в этом диапазоне, обычно от 2 до 3, если пациент принимает стабильную дозу терапевтического варфарина) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 х ВГН
• Альбумин >= 2,8 мг/дл
• У пациентов должен быть белок мочи = < 1 на измерительной полоске; если тест-полоска 2+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, и он должен быть < 1 г, чтобы пациент соответствовал критериям
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование общепринятого и эффективного негормонального метода контрацепции, т. е. метода двойного барьера (например, презерватив плюс диафрагма) с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время или ранее получали лечение требанибом или другими молекулами, ингибирующими ангиопоэтины или рецептор Tie2.
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи и других специфических злокачественных новообразований, исключаются, если имеются какие-либо признаки наличия других злокачественных новообразований в течение последних трех лет; пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.
• Исключаются пациентки, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака эндометрия в течение последних трех лет; предварительное облучение по поводу локализованного рака молочной железы, головы и шеи или кожи разрешено при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания
• Пациенты, которые ранее получали химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака эндометрия в течение последних трех лет, исключаются; пациенты могли пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с симптомами частичной или полной непроходимости кишечника; недавний (в течение 6 месяцев) свищ, интраабдоминальный абсцесс или перфорация кишечника; субъекты, нуждающиеся в полном парентеральном питании или парентеральной гидратации
• Пациенты с историей или доказательствами при физикальном обследовании заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, или любые метастазы в головной мозг.

• Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием; Это включает в себя:

  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 12 месяцев после первого дня начала исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) или сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами)
  • Заболевание периферических сосудов 2 степени или выше
  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС, инсульт), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение шести месяцев после первой даты начала исследуемого лечения
  • История артериальной ишемии или тромба
• Пациенты с неконтролируемой гипертензией, определяемой как систолическое > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст.; использование антигипертензивных препаратов для контроля гипертонии разрешено
• Пациенты со значительным кровотечением в течение 6 месяцев после включения или патологическими состояниями с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.
• Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую процедуру, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала лечения в рамках исследования или которым предстоит серьезная хирургическая процедура, ожидаемая в ходе исследования.

• Пациенты, перенесшие незначительные хирургические вмешательства в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.

  • Парацентез и торакоцентез разрешены до и во время исследования по усмотрению исследователя и по клиническим показаниям.
• Пациенты, получавшие иммуномодуляторы, такие как системный циклоспорин или такролимус, в течение 30 дней до включения в исследование.
• Пациенты с серьезными незаживающими ранами, язвами (в том числе желудочно-кишечного тракта) или переломами костей
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом С или хроническим или активным гепатитом В
• Пациенты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пациенты недоступны для последующего наблюдения
• Пациенты с известной чувствительностью к любому из продуктов, которые будут вводиться во время дозирования
• Пациенты с аллергическими реакциями на белки, продуцируемые бактериями, в анамнезе.
• Пациенты с венозной или артериальной тромбоэмболией в анамнезе в течение 12 месяцев до включения/рандомизации