Исследование панобиностата у детей с рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть ≤ 21 года на момент регистрации.

• Пациенты должны иметь одно из следующего:

  1. У пациента должен быть рецидивирующий/рефрактерный острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) с ≥ 5% бластов в костном мозге или подтвержденная биопсией хлорома. У пациента может быть заболевание ЦНС 1, 2 или 3. Изолированный рецидив ЦНС не подходит.
  2. У пациента должен быть рецидивирующий/рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с ≥ 5 бластами в костном мозге или экстрамедуллярное заболевание, подтвержденное биопсией. У пациента может быть заболевание ЦНС 1, 2 или 3. Изолированный рецидив ЦНС не подходит.
  3. У пациента должна быть рецидивирующая или рефрактерная неходжкинская лимфома (НХЛ) или болезнь Ходжкина. Пациенты должны иметь заболевание ЦНС 1. Пациент должен иметь гистологическую верификацию заболевания при первоначальном диагнозе. Пациент должен иметь измеримое заболевание, подтвержденное клиническими или рентгенологическими критериями, или заболевание костного мозга, присутствующее на момент включения в исследование.
• Карновский > 50 % для пациентов > 16 лет и Лански > 50 % для пациентов младше 16 лет. (См. Приложение I для Шкалы производительности).
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна составлять 8 недель.

• ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. У пациентов с ОМЛ должно быть не менее 2 предшествующих терапевтических попыток, включая передовую индукцию.
  2. У пациентов с ОЛЛ должно быть не менее 3 предшествующих терапевтических попыток, включая передовую индукцию.
  3. Лучевая терапия: после лучевой терапии должно пройти не менее 28 дней.

  4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

     Пациенты, перенесшие аллогенную ТГСК в анамнезе, должны иметь болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) I степени или ниже и не получать иммуносупрессивные препараты в течение как минимум 90 дней.

  5. Гемопоэтические факторы роста: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии GCSF или другими факторами роста на момент включения. С момента завершения терапии пегфилграстимом (Нейласта®) должно пройти не менее 14 дней.
  6. Биологическая / иммунологическая (противоопухолевая) терапия: должно пройти не менее 28 дней с момента завершения терапии биологическим / иммунологическим агентом, таким как моноклональное антитело, до включения в исследование и не менее 28 дней с момента проведения неисследуемой химиотерапии. , за исключением терапии, направленной на ЦНС, как описано в Разделе 4.1.
  7. Предшествующая ТГСК по поводу лимфомы Ходжкина: пациенты с лимфомой Ходжкина должны были иметь предварительную попытку аутологичной ТГСК.

• Функция почек и печени

  1. Креатинин сыворотки пациента должен быть ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) в соответствии с возрастом. Если уровень креатинина в сыворотке превышает норму более чем в 1,5 раза, у пациента должен быть расчетный клиренс креатинина или радиоизотопный GRF ≥ 70 мл/мин/1,73 м2.

     • Детская популяция (возраст <18): Расчетный клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 как рассчитано по формуле Шварца для расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
     • Взрослое население (возраст >18): креатинин сыворотки <1,0 мг/дл; если креатинин сыворотки >1,0 мг/дл, то расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) должна быть >60 мл/мин/1,73. м2
  2. АЛТ пациента должен быть < 5-кратного верхнего предела установленной нормы ВГН.
  3. Общий билирубин пациента должен быть ≤ 1,5 x ULN.

• Сердечная функция

  а. Пациент должен иметь фракцию укорочения ≥ 29% или фракцию выброса ≥ 40% по ЭХО/МУГА.

• Репродуктивная функция

  1. Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный до включения в исследование.
  2. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
  3. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем во время исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены, если они не смогут проглотить капсулы целиком.
• Пациенты будут исключены, если они ранее получали терапию HDAC, DAC, ингибиторами HSP90 или противораковую терапию вальпроевой кислотой. Терапия вальпроевой кислотой не разрешена ни по какой причине во время этого исследования.
• Пациенты с ОМЛ, являющиеся кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток, исключаются.
• Пациенты будут исключены, если у них есть системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая демонстрирует постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.

• Желудочно-кишечная функция

  1. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию панобиностата.
  2. Пациенты с диареей > CTCAE степени 2.
• Пациенты будут исключены, если есть план проведения непротокольной химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии в течение периода исследования, исключая предварительную терапию, направленную на ЦНС, для пациентов с ОМЛ и продолжая для пациентов с положительным результатом на ЦНС, как описано в Разделе 4.1. Циторедукция гидроксимочевиной может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала или протокольной терапии.
• Пациенты будут исключены, если у них есть серьезное сопутствующее заболевание, заболевание, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или его соблюдение, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
• Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется.
• Кардиологические критерии исключения:

Пациенты будут исключены, если они соответствуют любому из следующего:

1. История или наличие устойчивой желудочковой тахиаритмии. (Пациенты с предсердной аритмией в анамнезе имеют право на участие, но перед включением в исследование их следует обсудить с научным руководителем).
2. Любая история фибрилляции желудочков или torsade de pointes.
3. Брадикардия определяется как ЧСС < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимуляторами подходят, если ЧСС ≥ 50 ударов в минуту.
4. Скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мс.
5. Пациенты, принимающие лекарства, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes, если лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
6. Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада).
7. Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
8. Другие клинически значимые заболевания сердца (например, ЗСН класса III или IV по классификации NY Heart Association, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе).
9. Не должно быть известно, что пациенты с лейкемией невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.