Eine Studie zu Panobinostat bei Kindern mit refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≤ 21 Jahre alt sein.

• Patienten müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  1. Der Patient muss eine rezidivierende/refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) mit ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder ein durch Biopsie bestätigtes Chlorom haben. Der Patient kann eine Erkrankung des ZNS 1, 2 oder 3 haben. Ein isolierter ZNS-Rückfall ist nicht förderfähig.
  2. Der Patient muss an einer rezidivierenden/refraktären akuten lymphatischen Leukämie (ALL) mit ≥ 5 Blasten im Knochenmark oder einer durch Biopsie bestätigten extramedullären Erkrankung leiden. Der Patient kann eine Erkrankung des ZNS 1, 2 oder 3 haben. Ein isolierter ZNS-Rückfall ist nicht förderfähig.
  3. Der Patient muss ein rezidiviertes oder refraktäres Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Morbus Hodgkin haben. Die Patienten müssen an einer ZNS-1-Erkrankung leiden. Der Patient muss bei der Erstdiagnose einen histologischen Nachweis der Erkrankung erhalten. Der Patient muss eine messbare Krankheit haben, die durch klinische oder radiologische Kriterien dokumentiert ist, oder es muss eine Knochenmarkserkrankung vorliegen, die bei Studieneintritt vorliegt.
• Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 % für Patienten unter oder gleich 16 Jahren. (Siehe Anhang I für Leistungsskalen).
• Der Patient muss eine Lebenserwartung von 8 Wochen haben.

• VORHERIGE THERAPIE: Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen können.

  1. Patienten mit AML müssen mindestens zwei vorherige Therapieversuche einschließlich Einleitung an vorderster Front hinter sich haben.
  2. Patienten mit ALL müssen mindestens drei vorherige Therapieversuche einschließlich Einleitung an vorderster Front hinter sich haben.
  3. Strahlentherapie: Seit der Strahlentherapie müssen mindestens 28 Tage vergangen sein.

  4. Hämatopoetische Stammzelltransplantation:

     Patienten, die zuvor eine allogene HSZT hatten, müssen an einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad I oder niedriger leiden und seit mindestens 90 Tagen keine immunsuppressiven Medikamente erhalten haben.

  5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen seit Abschluss der Therapie mit GCSF oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit Abschluss der Therapie mit Pegfilgrastim (Neulasta®) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  6. Biologische/immunologische (antineoplastische) Therapie: Es müssen mindestens 28 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen/immunologischen Wirkstoff wie einem monoklonalen Antikörper vor der Studieneinschreibung und mindestens 28 Tage seit der Verabreichung einer nicht studienbezogenen Chemotherapie vergangen sein , ausgenommen ZNS-gesteuerte Therapie, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.
  7. Vorherige HSCT bei Hodgkin-Lymphom: Patienten mit Hodgkin-Lymphom müssen zuvor einen Versuch einer autologen HSCT durchgeführt haben.

• Nieren- und Leberfunktion

  1. Das Serumkreatinin des Patienten muss je nach Alter ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) sein. Wenn das Serumkreatinin mehr als das 1,5-fache des Normalwerts beträgt, muss der Patient eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GRF ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben.

     • Pädiatrische Bevölkerung (Alter <18): Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der Schwartz-Formel für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
     • Erwachsene Bevölkerung (Alter > 18): Serumkreatinin <1,0 mg/dl; Wenn das Serumkreatinin >1,0 mg/dl ist, muss die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >60 ml/min/1,73 betragen m2
  2. Die ALT des Patienten muss < 5 x der institutionellen Obergrenze der ULN-Norm betragen.
  3. Das Gesamtbilirubin des Patienten muss ≤ 1,5 x ULN sein.

• Herzfunktion

  A. Der Patient muss laut ECHO/MUGA eine Verkürzungsfraktion von ≥ 29 % oder eine Ejektionsfraktion von ≥ 40 % haben.

• Fortpflanzungsfunktion

  1. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bestätigt werden.
  2. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während dieser Studie nicht zu stillen.
  3. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen, die vom Prüfer während der Studie genehmigt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie nicht in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine Therapie mit HDAC-, DAC-, HSP90-Inhibitoren oder einer Krebstherapie mit Valproinsäure erhalten haben. Eine Valproinsäuretherapie ist während dieser Studie aus keinem Grund zulässig.
• AML-Patienten, die für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, sind ausgeschlossen.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie an einer systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion leiden, die anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion aufweist und sich trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlungen nicht bessert.

• Magen-Darm-Funktion

  1. Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich verändern kann.
  2. Patienten mit Durchfall > CTCAE-Grad 2.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn geplant ist, während des Studienzeitraums eine nicht protokollierte Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie zu verabreichen, wobei bei AML-Patienten im Voraus eine gezielte ZNS-Therapie ausgeschlossen ist und bei ZNS-positiven Patienten die Therapie fortgesetzt wird, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben. Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Beginn oder Protokolltherapie fortgesetzt werden.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie gleichzeitig an einer schwerwiegenden Erkrankung, einer psychiatrischen Störung oder einem sozialen Problem leiden, das die Sicherheit oder Compliance des Patienten gefährden, die Einwilligung, die Teilnahme an der Studie, die Nachverfolgung oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Ein Basistest auf HIV und Hepatitis C ist nicht erforderlich.
• Kardiale Ausschlusskriterien:

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

1. Anamnese oder Vorliegen einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Patienten mit atrialen Arrhythmien in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sollten jedoch vor der Einschreibung mit dem Studienleiter besprochen werden.)
2. Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de pointes.
3. Bradykardie definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn die Herzfrequenz ≥ 50 Schläge pro Minute beträgt.
4. Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms.
5. Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein relatives Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes auszulösen, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
6. Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block).
7. Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
8. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. CHF NY Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte).
9. Bei Patienten mit Leukämie darf nicht bekannt sein, dass sie auf Transfusionen roter Blutkörperchen oder Blutplättchen nicht ansprechen.